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Plateforme de métagénomique METAQUANT.. © Inra, BEAUCARDET William

Les effets cocktails des substances toxiques démontrés in vitro

Effet cocktail des pesticides confirmé sur un récepteur nucléaire humain

Sept cocktails de pesticides présents dans l’alimentation des français ont un effet sur un récepteur nucléaire impliqué notamment dans les mécanismes de détoxication. Pour certains cocktails, l’effet du mélange est plus puissant que l’effet des constituants séparés. S’ils étaient confirmés in vivo, ces résultats devraient avoir d’importantes incidences sur les procédures d’évaluation de risques des produits chimiques.

Par Pascale Mollier
Mis à jour le 22/11/2016
Publié le 26/08/2016

Parallèlement à l’étude précédente (1), les sept cocktails auxquels le consommateur français est le plus exposé (2) ont été analysés dans un autre test biologique : la liaison à un récepteur nucléaire d’importance physiologique majeur : le récepteur PXR (3) de cellules de foie humaines. Ce récepteur reconnait certaines substances exogènes, ou xénobiotiques, qui se lient à lui, et cette liaison active des voies de détoxication et des mécanismes de mort ou de survie cellulaires (apoptose). L’activation extraphysiologique de ce récepteur, qui est aussi un récepteur pour de nombreuses hormones, peut entraîner des désordres métaboliques, endocriniens, voire des risques de carcinogenèse….

Un des cocktails présente des effets supra-additifs

Pour un des sept cocktails testés (4), l’effet du mélange sur le récepteur PXR est plus puissant que l’effet séparé de ses cinq constituants. De manière remarquable, il s’agit du même cocktail que celui qui avait des effets supra-additifs dans le test génotoxique (1).

Cet effet supra-additif est observé lorsque les cinq constituants sont en proportions égales dans le mélange. Cependant, les choses se compliquent, puisque, lorsque les constituants sont mélangés dans les rapports présents dans l’alimentation (5), l’effet du mélange devient infra-additif, c’est-à-dire que le mélange est moins actif, vis-à-vis de l’activation du récepteur PXR que les constituants séparés.

Cet effet complexe souligne l’importance d’étudier les effets des mélanges de constituants dans leurs proportions d’exposition réelles.

Un autre cocktail présente des effets infra-additifs

Un cocktail formé de cinq fongicides et un pesticide organophosphoré (6) montre au contraire des effets infra-additifs pour la fixation au récepteur PXR. Cet effet est globalement observé à la fois pour des concentrations équimoléculaires et pour les proportions d’exposition.

Pour les autres cocktails, l’effet des mélanges est juste égal à la somme des effets des constituants, ce qui indique qu’il n’y a pas d’interactions positives ou négatives entre ces constituants. Il est à noter cependant que tous les cocktails agissent sur le récepteur PXR et sont donc potentiellement sources de désordres « xénohormonaux » pour l’organisme.

« L’ensemble de ces résultats montrent la réalité et la complexité des effets cocktails entre les pesticides (et autres produits chimiques) dans différents tests biologiques et confirme la nécessité de poursuivre les études toxicologiques sur les mélanges de xénobiotiques, notamment alimentaire. De fait, ces interactions toxicologiques pourraient conduire à des impacts sanitaires néfastes qui sont à ce jour imprévisibles, car la législation actuelle repose essentiellement sur les données des produits individuels. », conclut Roger Rahmani, qui a coordonné ces travaux.

(1) Voir l' Article 1 de ce dossier.

(2) Cocktails identifiés dans le cadre du Programme PERICLES (Anses, Inra unités ToxAlim et Met@risk), à partir des données de consommation indiquant comment se compose le menu des français (Enquête Inca2 menée en 2006 sur 4000 individus) et des données de contamination des aliments par les pesticides (données issues des plans de surveillance de la DGCCRF).

(3) PRX : Pregnane X récepteur.

(4) Mélange présent surtout dans les fruits et légumes, composé de quatre fongicides : cyprodinil, fludioxonil, procymidone, iprodione, et un insecticide : lambda-cyhalothrin.

(5) 42%, de procymidone, 33% d’iprodione, 16% de cyprodinil,  9% de fludioxonil et 1% de lambda-cyhalothrin.

(6) Mélange présent dans les raisins de table, composé de Fenhexamid 52%, Pyriméthanil 31%, Fenitrothion 9%, Triadimenol 6%, Quinoxyfen 2%, Penconazole 1%.

Contact(s)
Contact(s) scientifique(s) :

Département(s) associé(s) :
Alimentation humaine, Santé animale
Centre(s) associé(s) :
Provence-Alpes-Côte d'Azur, Occitanie-Toulouse

Référence

Georges de Sousa, Ahmad Nawaz, Jean-Pierre Cravedi and Roger Rahmani. 2014. A Concentration Addition Model to assess activation of the Pregnane X Receptor (PXR) by pesticide mixtures found in the French diet. Toxicological Sciences, 141(1), 234–243.

Structure du complexe entre le récepteur PXR et deux de ses ligands à effets supra-additifs : un oestrogène (en bleu) et un pesticide (en orange). Les pointillés en rouge figurent les interactions de stabilisation mutuelle entre les deux ligands. © Nature Communications

Une explication moléculaire pour les effets supra-additifs

Une étude menée par l’Inserm, à laquelle a contribué l’équipe de Roger Rahmani, a élucidé par cristallographie la structure de l’ensemble formé par le récepteur nucléaire PRX et ses ligands. L’étude montre que certains ligands, en particulier des oestrogènes et des pesticides, se stabilisent mutuellement dans la poche de liaison du récepteur. Le ligand « supramoléculaire » ainsi créé voit son affinité accrue pour le récepteur, par un mécanisme decoopérativité positive. Ces résultats expliquent donc au niveau moléculaire comment la combinaison de certains constituants dans un mélange complexe peut exacerber leur effet.

Ces travaux originaux ont été publiés en 2015 dans la revue Nature Communications.

Delfosse V. et al. 2015. Synergistic activation of human pregnane X receptor by binary cocktails of pharmaceutical and environmental compounds. Nature Communications. 2015 Sep 3;6:8089. doi: 10.1038/ncomms9089

Extension du domaine d’étude

Le projet européen EuroMix, lancé dans le cadre du programme « Horizon 2020 » permettra d’étendre l’étude des cocktails chimiques à une large gamme de composés : pesticides, mais aussi PCB, dioxine, bisphénol A etc. présents dans l’alimentation et/ou l’environnement en Europe. Le nombre de mélanges auxquels nous sommes exposés au cours de la vie étant quasi-infini, l'étude comprendra une phase d'identification des mélanges-clés.

Ces mélanges seront ensuite expérimentalement testés et les résultats utilisés dans l'évaluation future des incidences sanitaires de l'exposition globale et cumulative. Une batterie de tests biologiques (effets hépatiques, immunitaires, sur le développement...) adaptés à l'analyse des mélanges sera mise en œuvre et les plus appropriés seront validés en comparaison avec les tests actuels qui ont recours à l'utilisation d'animaux de laboratoire. Le coordinateur du projet est l'Institut national néerlandais de la santé publique et de l'environnement, RIVM, et l'Unité ToxAlim en est le bénéficiaire.