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Nematodo.. © INRA, Vérnique Gavalda

Antiparasitaires : homme et animal, même combat !

Il faut sauvegarder l’ivermectine !

L’étude des mécanismes d’action de l’ivermectine à l’échelle moléculaire donne des pistes de recherche et de meilleurs usages pour retarder l’apparition et la diffusion de phénomènes de résistance  à ce médicament.

Par Pascale Mollier et Delphine Achour
Mis à jour le 20/06/2017
Publié le 07/12/2015

Observation de trichinella au microscope. Une équipe de l'UMR (ANSES-INRA-ENVA) de biologie moléculaire et immunologie parasitaire à l'ENVA de Maisons-Alfort fait office de laboratoire national de référence pour ce parasite du porc et du cheval.. © Bertrand NICOLAS - Inra, NICOLAS Bertrand
Observation de trichinella au microscope. Une équipe de l'UMR (ANSES-INRA-ENVA) de biologie moléculaire et immunologie parasitaire à l'ENVA de Maisons-Alfort fait office de laboratoire national de référence pour ce parasite du porc et du cheval. © Bertrand NICOLAS - Inra, NICOLAS Bertrand

Squelette moléculaire de l'ivermectine,antiparasitaire de la classe des avermectines.. © Wikipedia
Squelette moléculaire de l'ivermectine,antiparasitaire de la classe des avermectines. © Wikipedia

L’ivermectine est l’endectocide (cf glossaire) le plus utilisé et le plus performant développé ces 30 dernières années pour le contrôle des vers parasites. Malheureusement, des résistances à ce médicament sont apparues chez des parasites à la fois des animaux et des humains. A ce jour, il n'y a pas de perspective de développement de nouveaux médicaments aussi performants. Aussi, connaître intimement le mode d’action comme les mécanismes de perte d’efficacité  de ces molécules est devenu une priorité en santé animale et humaine. Plusieurs stratégies sont développées à l’Inra.

Préserver l’efficacité de l’ivermectine

Lorsqu’ils sont exposés aux médicaments, les vers développent des dispositifs complexes pour survivre. Ainsi, des traitements répétés et/ou mal dosés sélectionnent des parasites résistants à des doses qui sont censées les tuer. Les vers possèdent comme protection des systèmes de pompe à efflux qui les soustraient à l’impact de produits toxiques comme l’ivermectine. Si on bloque ces pompes, le médicament ne sera plus expulsé des cellules du parasite, il atteindra sa cible et les vers résistants redeviendront vulnérables à l’ivermectine.

« Le problème, explique Anne Lespine, c’est que ces pompes à efflux existent aussi chez les mammifères : elles empêchent l’ivermectine de passer dans le cerveau où elle pourrait avoir des effets neurotoxiques (voir encadré). Il faut donc trouver le moyen de neutraliser la pompe à efflux du parasite, mais pas celle de l’hôte ». D’où des études fines des structures comparées des glycoprotéines membranaires, les P-gp (1), qui constituent ces pompes. Le séquençage en 2013 du génome du premier nématode parasite (2) a apporté des informations précieuses. Il existe une dizaine de gènes  de P-gp chez le nématode, à partir desquelles on déduit la séquence de la protéine, ce qui permet ensuite de modéliser sa structure tridimensionnelle. On peut alors dessiner un inhibiteur spécifique. « Nous avons un candidat, un dérivé de l’ivermectine qui inhibe préférentiellement la P-gp du parasite, et n’est pas toxique pour les mammifères (3) », précise Anne Lespine.

(1) ABCB1, P-gp, permeability glycoprotein

(2) Haemonchus contortus. Le génome de Caenorhabditis elegans (nématode libre non parasite) avait été le 1er organisme pluricellulaire séquencé en 1998.

(3) Demande de brevet déposée en 2011 par l’Inra et l’Université McGill au Canada. (PCT/EP2012/070704 ; EP, US, NZ, BR, AU).

Publication : Lespine et al. 2012. P-glycoproteins and other multidrug resistance transporters in the pharmacology of anthelmintics: Prospects for reversing transport-dependent anthelmintic resistance. International journal for parasitology-drugs and drug resistance 2 : 58 - 75.

Développer une molécule voisine en médecine humaine : la moxidectine

Pour ralentir le développement de la résistance à l’ivermectine, on peut aussi utiliser les substances apparentées disponibles en médecine vétérinaire. La  moxidectine est une cousine de l'ivermectine, largement utilisée en élevage, qui présente une plus grande marge de sécurité que l'ivermectine mais dont l’utilisation n’est pas autorisée chez l’homme. Les études menées à l’Inra démontrent que la moxidectine possède des effets indésirables moindres comparés à ceux de l’ivermectine, ce qui pourrait encourager le développement de ce médicament en clinique humaine.

Publication : Menez-Berlioz et al. 2012. Relative Neurotoxicity of Ivermectin and Moxidectin in Mdr1ab (-/-) Mice and Effects on Mammalian GABA (A) Channel Activity. Plos Neglected Tropical Diseases 6 (11).

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Alimentation humaine, Santé animale
perro Colley. © Wikipedia

L’énigme des chiens Colley sensibles à l’ivermectine

Alors que l’ivermectine est employée couramment en médecine vétérinaire, des cas de neurotoxicité sont observés en 1995 chez certains chiens de race Colley traités à l’ivermectine, pouvant conduire à la mort.

Par ailleurs, des recherches sont conduites depuis les années 70 sur les pompes à reflux de substances étrangères à l’organisme (xénobiotiques), constituées de glycoprotéines membranaires ou P-gp, car ce sont des systèmes très répandus chez les animaux. Ces pompes rejettent les xénobiotiques hors des cellules, y compris les médicaments anti-cancéreux ou anti-infectieux chez l’Homme. En temps ordinaire, elles ont un effet protecteur pour l’organisme, en le soustrayant aux impacts toxiques de molécules étrangères.  Mais a contrario, en situation exceptionnelle comme une maladie (cancer par exemple) elles vont malencontreusement soustraire l’organisme aux bénéfices du médicament, en empêchant ce xénobiotique d’entrer en contact avec sa cible (la cellule cancéreuse par exemple). L’accroissement indésirable de l’expression de ces pompes à reflux, lors des chimiothérapies anticancéreuses, est un élément constitutif des états de poly-chimio-résistance.

En 1994, paraît une publication qui rapporte que des souris mutées pour les P-gp, et n’exprimant pas ces pompes à reflux, meurent d’un syndrome neurologique lors de traitements de routine à l’ivermectine. Cette observation, faite incidemment, suggère un lien de cause à effet entre l’expression naturelle de P-gp et une fonction de protection cérébrale contre l’ivermectine.

Faisant le lien avec le cas des chiens Colley, une équipe de l’Inra a démontré que les chiens sensibles à l’ivermectine possèdent une mutation naturelle congénitale (délétion de quatre paires de bases) dans le gène de la P-gp qui empêche son expression.  En absence de la protéine, comme chez les souris modèles, ces chiens ne sont donc plus protégés contre l’ivermectine qui peut traverser la barrière hématoencéphalique, atteindre le cerveau et y exercer des effets dès lors indésirables.    

Publication : Roulet A, Puel O, Gesta S, Lepage JF, Drag M, Soll M, Alvinerie M, Pineau T. 2003. 2-MDR1-deficient genotype in Collie dogs hypersensitive to the P-glycoprotein substrate ivermectin. Eur J Pharmacol. 460, 85-91.

Autres pistes de recherche d’alternatives aux avermectines

- Rechercher de nouveaux médicaments et de nouvelles cibles moléculaires (canaux ioniques) chez les parasites.

           Contact : Cedric.Neveu@tours.inra.fr, UMR1282 ISP Infectiologie et Santé Publique,  Centre Val de Loire.

- Vaccins, lutte biologique, nutricaments riches en tanins, sélection de races résistantes aux nématodes. Lire l'article.

           Contact : Hervé Hoste, h.hoste@envt.fr, P. Jacquier, UMR1225 IHAP Interactions hôtes-agents pathogènes, Centre Toulouse.