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Illustration épigénétique. © Inra

Epigénétique et élevage : des retombées dans quelques années

Mécanismes moléculaires de l’épigénétique

Les marques épigénétiques sont des modifications chimiques qui se produisent soit sur certains nucléotides de l’ADN, soit sur les protéines qui lui sont associées, les histones. Ces marques induisent une régulation de l’expression des gènes correspondants, activation ou répression.

Par Pascale Mollier
Mis à jour le 10/07/2014
Publié le 21/05/2014

Cellules méristématiques de racines d’Arabidopsis en division , visualisation du phragmoplaste (double ligne verte). Vert : marquage GFP du cytosquelette, rouge : marquage YFP des histones des noyaux © BANORA Mohamed Youssef / DE ALMEIDA-ENGLER Ja
© BANORA Mohamed Youssef / DE ALMEIDA-ENGLER Ja

Modifications de l’ADN

La catégorie la mieux caractérisée de marques épigénétiques est la méthylation de l’ADN, qui concerne les cytosines de l’ADN placées dans les séquences CG, CHG et CHH (H = A, T ou C). Une autre modification, la 5-hydroxyméthylation, a été mise en évidence plus récemment.

Chez les animaux, 3 à 8 % des cytosines sont méthylées, le taux atteint 50 % chez les végétaux et… zéro chez les levures et les nématodes. Lorsque ces méthylations se font dans les régions promotrices des gènes, on a généralement une répression de l’expression génique, alors qu’une méthylation à l’intérieur des gènes est souvent corrélée à une forte expression.

Les méthylations sont maintenues au cours des divisions cellulaires à condition que les enzymes de méthylations soient présentes et actives (voir encadré). Ce maintien des méthylations au fil des divisions cellulaires permet leur transmission à la génération suivante. Dans le cas contraire, les méthylations sont perdues. Il existe également des déméthylases qui retirent activement la méthylation.

 Modifications des histones

Les modifications des histones consistent en des méthylations mais aussi des  acétylations, des phosphorylations, des ubiquitinations,…chez les plantes. Les histones étant les protéines associées à l’ADN au sein de la chromatine, leurs modifications influent sur la structure de la chromatine, donc sur l’expression des gènes. Lorsque ces modifications provoquent une condensation de la chromatine, le gène devient inaccessible aux complexes de transcription, son expression est donc réprimée. Il existe plusieurs histones qui peuvent être modifiées en plusieurs endroits (notamment sur les acides aminés lysines et méthionines). On a développé le concept de « code des histones » pour rendre compte de cette combinatoire qui permet une régulation très fine de l’expression des gènes (voir l'article d'Hervé Vaucheret).

Conséquence : une modification de la structure de la chromatine

D’autres acteurs, tels que les ARN non codants (dont la taille peut s’échelonner entre 20 nucléotides et plusieurs centaines de kilobases) peuvent provoquer des variations de structure de l’ADN, des méthylations d’ADN ou des modifications des histones et réguler ainsi l’expression des gènes. Il semble qu’il y ait coordination entre les différents processus épigénétiques pour créer des domaines chromatiniens aux capacités de transcription différentes, pilotant ainsi l’expression des gènes.

Transmission des marques épigénétiques

Tout au long du développement, des marques sont ajoutées, d’autres enlevées selon les cellules, et aussi en réponse à des stimuli endogènes ou exogènes, et tout cela survient à chaque génération. Les modifications épigénétiques sont des ajustements réversibles de l’expression des gènes.

Certains travaux montrent cependant que des marques épigénétiques peuvent se transmettre d’une génération à l’autre. Par exemple, lorsque l’on conditionne une souris en associant une odeur à un choc électrique, cette souris devient plus sensible à l’odeur. Cette adaptation est associée à des modifications épigénétiques du récepteur à cette odeur. Or, on observe que les descendants de cette souris ont aussi cette sensibilité exacerbée à l’odeur, alors qu’ils n’ont pas été soumis aux chocs électriques (1).

On distingue généralement la transmission intergénérationnelle : lorsqu’une femelle gestante est touchée par des modifications épigénétiques à la suite de modifications environnementales, son fœtus peut être touché également, via le placenta, de même que les futurs gamètes du fœtus. Trois générations sont ainsi susceptibles d’être concernées simultanément.

On parle de transmission trans-générationnelle lorsque les modifications épigénétiques se transmettent à la génération suivante, alors qu’elle n’a pas été exposée « in utero ou in testis » aux changements environnementaux.

(1) Référence : Brian G Dias & Kerry J Ressler. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. December 2013; doi:10.1038/nn.3594

Maintien des méthylations lors de la duplication de l’ADN

Plusieurs catégories d’enzymes de méthylation ont été caractérisées : des enzymes qui apposent des marques de novo et des enzymes de maintenance. Les enzymes de maintenance permettent de maintenir la méthylation lorsque l’ADN se réplique avant la division cellulaire. La maintenance de la méthylation sur les séquences CG est assurée par une enzyme qui reconnaît les ADN hémiméthylés (1). Par contre, le maintien de la méthylation sur les séquences CHH (2) requiert une action des enzymes de novo à chaque cycle de réplication. L’apposition de marques de novo nécessite une information spécifique qui peut être un ARN complémentaire de la séquence à méthyler, ou une modification d’histone particulière (par exemple, chez les plantes, la méthylation des séquences CHG est assurée par une chromométhylase qui reconnaît les marques H3K9me2).

(1)    Lors de la réplication, les palindromes Cmét- G / Cmét- G (ce sont les séquences des deux brins complémentaires écrits tous les deux dans le sens 5’-3’) génèrent des duplex hémiméthylés Cmét- G / C-G et C-G / Cmét-G qui sont reconnus par les enzymes de maintenance. Celles-ci méthylent le brin non méthylé issu de la réplication de façon à régénérer un Cmét- G / Cmét- G.

(2)    Les séquences Cmét-H-H / H-H-G (H = A, C ou T) possèdent une cytosine sur un seul brin. La réplication génère donc un duplex méthylé Cmét-H-H / H-H-G et un duplex non méthylé C-H-H / H-H-G. Seules les enzymes de méthylation de novo peuvent réimposer la méthylation adéquate sur ce brin.