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Illustration épigénétique. © Inra

Epigénétique et élevage : des retombées dans quelques années

Nous avons tous un génome et DES épigénomes.

L'épigénome est l'ensemble des marques apposées sur le génome sans modifier la séquence de l'ADN. Ces marques régulent l'expression des gènes. Les cellules de tissus différents ont le même génome, mais des épigénomes différents, ce qui explique leur différenciation...

Par Pascale Mollier
Mis à jour le 10/07/2014
Publié le 21/05/2014

 © ADENOT Pierre, BEAUJEAN Nathalie, JEANBLANC M
© ADENOT Pierre, BEAUJEAN Nathalie, JEANBLANC M

On le sait depuis les années 50 (1), le génome contient les unités d’hérédité, les gènes, qui définissent les caractéristiques de chacun de ces êtres. Le génome d’un être vivant est formé par l’ensemble des séquences d’ADN codantes (2) mais inclut aussi des séquences non-codantes (3) et des séquences plus ou moins répétées et tronquées sans doute d’origine rétrovirale.

Cependant, une question fondamentale se pose : pourquoi les cellules diffèrent-elles d’un tissu à l’autre alors qu’elles ont toutes le même génome ? La réponse à cette question se trouve dans la régulation de l’expression des gènes : tous les gènes ne s’expriment pas tout le temps et partout.

 L’épigénome est la clé de l’identité cellulaire

La régulation des gènes fait intervenir plusieurs mécanismes. Le premier mécanisme mis en évidence (4) est l’action de  protéines régulatrices sur la transcription des gènes. Ces protéines (5) se fixent sur des séquences dites « promotrices » ou des séquences « régulatrices » souvent situées en amont des gènes.

Depuis les années 90, un mécanisme complémentaire a été décrit : il s’agit de modifications chimiques (par ajout d’un groupement chimique, méthylation, acétylation etc.) soit de l’ADN, soit des histones (6). Ces modifications, appelées « marques épigénétiques », activent ou inhibent l’expression des gènes.  L’ensemble des marques apposées sur le génome constitue l’épigénome. Elles régulent  l’expression des gènes sans modifier leur séquence nucléotidique.

 Comment l’épigénome se met-il en place ?

 Chaque cellule est caractérisée par un épigénome particulier qui détermine le profil d’expression de ses gènes. La différenciation des gamètes (ovules et spermatozoïdes)  implique la disparition des marques des cellules mères et leur remplacement par des marques spécifiques. Le spermatozoïde en particulier subit une hyperméthylation de l’ADN ainsi que le remplacement des histones par les protamines, qui conduisent à un silence transcriptionnel durant la fécondation. Après la fécondation, nouveau remaniement : les marques des gamètes sont effacées. Ce processus de méthylation-démethylation est appelé reprogrammation épigénétique. Elle est cruciale pour le développement de l’embryon. Des animaux chez lesquels les enzymes de méthylation ont été inhibées ne génèrent pas d’embryons viables.

Lors des expériences de clonage somatique, au cours desquelles un noyau de cellule différentié est placé dans un ovocyte, il y a déprogrammation du noyau, qui redevient « totipotent » et peut donner naissance à tous les types cellulaires de l’embryon. Des vagues de méthylation-déméthylation défectueuses peuvent expliquer le taux d’échec important de ce type de clonage. Des différences de méthylation expliquent aussi que des clones frères puissent être différents alors qu’ils ont le même génome, car certains gènes ne s’expriment pas de la même façon (couleur des poils, taille, etc.)

 L’épigénome permet  une plasticité en réponse à l’environnement

L’épigénome des cellules peut être modifié de novo, de manière plus ou moins durable, en fonction de l’environnement. De nombreuses études montrent que l’alimentation, les stress biotiques (infections,…) ou abiotiques (thermique, hydrique), certains produits xénobiotiques (distilbène), ainsi que des interactions comportementales, peuvent modifier les épigénomes de certaines cellules dans des pas de temps de l’ordre du mois ou de l’année, et entrainer des modifications dans l’organisme. L’épigénétique joue aussi un rôle important au cours du développement du fœtus, qui est affecté par l’environnement maternel : alimentation de la mère, par exemple. Plusieurs exemples sont développés dans les parties suivantes.

 Encore de nombreuses inconnues

Le nombre de modifications épigénétiques existantes reste encore indéterminé et l’effet de chacune, seule ou en combinaison avec d’autres, est loin d’être entièrement connu. De plus, l’apposition des marques épigénétiques dépend de mécanismes incomplètement élucidés. Elles nécessitent des enzymes particulières (ADN méthyltransferases,  phosphorylases, acétylases, etc). Mais comment sont régulés à leur tour les gènes qui codent ces enzymes et quels sont les mécanismes qui guident ces enzymes sur tel ou tel endroit du génome ?

Comment agissent les petits ARNs non codants qui jouent aussi un rôle dans les modifications de l’épigénome?

On ne connait pas encore bien l’épigénétique, mais on connait encore moins bien la régulation génétique de l’épigénétique!

(1) Expériences montrant que l’ADN est le support de l’hérédité : transformation du pneumocoque (1944), expériences sur le phage (1952). Description de la structure en double hélice de l’ADN en 1953 par Watson et Crick.

(2) transcrites en ARN messagers et traduites en protéines.

(3) non transcrites, ou transcrites mais non traduites.

(4) Le fameux opéron lactose qui valut en 1965 le Prix Nobel de physiologie et médecine à François Jacob, Jacques Monod et André Lwoff.

(5) Ces protéines peuvent avoir des activités enzymatiques, être des facteurs de transcription, des remodeleurs de la chromatine… et sont associées en large complexe sur les régions régulatrices du génome.

(6) Histones : protéines qui  entourent l’ADN et forment avec lui la chromatine.

Voir la présentation d'Eve Devinoy lors de la journée "Epigénétique et élevage", 3 avril 2014, Paris :

Présentation d Eve Devinoy - Epigénétique et

On parlait déjà d’épigénèse au 17ième siècle

Paysage épigénétique de Waddington. C.H. Waddington (1957) The strategy of the genes, London, Allen & Unwin © Waddington
Paysage épigénétique de Waddington. C.H. Waddington (1957) The strategy of the genes, London, Allen & Unwin © Waddington

On était encore loin de connaitre les mécanismes de l’épigénétique quand William Harvey, physiologiste et anatomiste anglais, a créé le terme d’ « épigénèse » en 1651, au sens d’apparition progressive des organes : il avait disséqué un grand nombre de biches gravides et observé le développement du fœtus à différents stades. Une théorie opposée à l’épigénèse supposait à cette époque que l’adulte contenait en petit tous ses descendants, emboités les uns dans les autres… La controverse entre ces deux théories ne sera réglée qu’avec l’introduction de la notion de gène et l’établissement du lien entre la génétique et le développement. C’est encore un anglais, Conrad Waddington, qui formalise le concept de « paysage épigénétique » dans les années 1940-50. Le paysage épigénétique est sous-tendu par les gènes et leurs interactions avec l’environnement. Une fois engagée dans une voie ou une autre de ce paysage, le destin de la cellule est quasiment scellé.

Waddington (1957) The strategy of the genes, London, Allen & Unwin

Nous sommes bien plus que l’addition de nos gènes

« L’idée selon laquelle l’épigénétique – c'est-à-dire la manière dont est lu notre génome – pourrait nous permettre d’espérer que nous sommes plus que la simple addition de nos gènes, a suscité un vif intérêt et une grande curiosité dans le public et les média. Sommes-nous en quelque sorte capables d’échapper au caractère inéluctable de notre constitution génétique ? Est-ce que ce que nous mangeons, est-ce que l’air que nous respirons, et même, est-ce que les émotions que nous éprouvons peuvent influencer non seulement la manière dont nos gènes sont exprimés mais aussi la manière dont seront exprimés demain les gènes de nos enfants et de nos petits-enfants ? »

Extrait de la leçon inaugurale d’Edith Heard, 13 décembre 2012, Chaire d’Épigénétique et mémoire cellulaire du collège de France.