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Mouvements flagellaires d'un spermatozoïde de bélier. © Inra, DACHEUX F.

Les perturbateurs endocriniens, un casse-tête pour la recherche

La problématique des PE en trois questions

Les perturbateurs endocriniens, très nombreux dans notre environnement, posent des défis de taille à la recherche : effets des faibles doses, multiplicité des cibles, effet « cocktail », effets retards et transgénérationnels. Face à cette complexité, les batteries de tests disponibles actuellement sont incomplètes. Trois questions à Jean-Pierre Cravedi, toxicologue et spécialiste des perturbateurs endocriniens.

Par Pascale Mollier
Mis à jour le 16/01/2018
Publié le 12/01/2018

Nuage de mots perturbateurs endocriniens. © Inra, Wikipedia Commons
Nuage de mots perturbateurs endocriniens © Inra, Wikipedia Commons

Qu’est-ce qu’un perturbateur endocrinien ?

Jean-Pierre Cravedi : D’après la définition de l’OMS, un perturbateur endocrinien (PE) doit réunir deux critères : (i) interférer avec les récepteurs ou le métabolisme des hormones et (ii) exercer un effet toxique sur l’organisme.

Il y a de nombreuses substances dans notre environnement qui remplissent la première condition (1). Le problème est de démontrer la seconde : la toxicité. Car ces molécules, qui imitent des hormones, en ont les mêmes caractéristiques : elles agissent à faibles doses et peuvent avoir des effets très divers sur l’organisme : fertilité, croissance et développement, métabolisme etc. Dès lors, le nombre de tests de toxicité à effectuer est quasi- illimité ! Il faudrait en effet tester tous les systèmes hormonaux et tous les effets pathologiques possibles. En conséquence, l’absence de toxicité est très difficile à démontrer. C’est toujours le problème du « risque zéro ».

Actuellement, les principaux PE connus concernent les hormones de la reproduction (2), mais ils peuvent aussi interférer avec les hormones thyroïdiennes, parathyroïdiennes, l’insuline etc. A noter qu’un PE peut aussi toucher plusieurs cibles, c’est le cas par exemple du bisphénol A (BPA).

Quelles sont les spécificités des PE par rapport à d’autres contaminants ?

J-P. C. : Les PE ont plusieurs effets caractéristiques, mais pas forcément spécifiques. Le premier est le fait d’agir à faible dose, commun à la plupart des PE par définition, puisqu’ils ressemblent à des hormones qui agissent elles-mêmes à très faibles doses. Le deuxième effet, appelé « effet cocktail », lorsque plusieurs PE agissent en synergie, n’est pas non plus spécifique aux PE. Il est en revanche difficilement maîtrisable tant notre environnement est riche en contaminants chimiques de toutes sortes.

Outre ces deux effets, quelques études ont décrit des effets « non monotones » en fonction des doses pour certains PE. Dans ce cas, la courbe effet/doses est une courbe en cloche :  certaines doses faibles ont des effets plus importants, voire opposés, à ceux de doses plus fortes. Mais très peu de ces situations ont été réellement démontrées, car les expérimentations nécessaires sont très coûteuses : il faut étudier les effets du produit pour au moins quatre doses (3).

Enfin, pour compliquer encore les choses, le moment de l’exposition est primordial. Ainsi, le BPA par exemple présente surtout des risques lorsque l’exposition intervient pendant la vie fœtale, tandis que pour le DDT, une exposition des adolescentes avant l’âge de 14 ans multiplie par cinq le risque de cancer du sein. Les effets sont parfois observés à retardement et peuvent être transgénérationels (exemple du distilbène, voir encadré 3).

Quels sont les tests utilisés actuellement pour détecter les PE ?

J-P. C. : Il existe une chaîne comportant une succession de tests normalisés par l’OCDE, classés en trois niveaux : tests in silico, tests in vitro et tests in vivo. Les tests in silico examinent la structure du produit et modélisent une liaison potentielle à un récepteur hormonal. Les tests in vitro permettent de mettre en évidence le mécanisme d’action : liaison sur des récepteurs hormonaux (4), interaction avec les protéines de transport des hormones, ou encore effet sur la synthèse des hormones. Les tests in vivo, effectués souvent sur des rongeurs, consistent à rechercher des effets oestrogéniques, androgéniques, ou antagonistes à ces hormones. Les tests les plus simples mesurent le poids de l’utérus ou de la prostate. Il existe aussi des tests sur poissons et batraciens.

Chacun de ces niveaux de tests présente des avantages et des limites, ce qui incite à croiser les résultats pour bien détecter les propriétés des substances à tester.

Les tests OCDE (5) sont privilégiés pour les applications règlementaires (ex : règlement REACh). Malgré leur abondance, ils restent incomplets par rapport à la problématique des PE (effet des faibles doses, effets cocktails, fenêtre d’exposition). Il existe en outre de nombreux autres tests non standardisés, dont l’utilisation soulève la question de la fiabilité des résultats et de leur acceptation au niveau international (6).

 

(1) Voir encadré 1.

(2) Androgènes, oestrogènes, progestérone, mais aussi hormones régulatrices telles que hormones hypophysaires (LH, FSH, prolactine), prostaglandines et facteurs de croissance.

(3) Par exemple, le bisphénol A (BPA) exerce un effet non linéaire sur les concentrations d’insuline et de cholestérol plasmatiques (test sur souris pendant 28 jours à 4 doses de BPA, Mamugi et al. 2012, Hépatology).

(4) Avec effet agoniste (mime l’hormone) ou antagoniste (empêche l’action de l’hormone).

(5) Voir la liste des tests OCDE, actualisée fin 2017.

(6) Voir les présentations du colloque du 25/04/2017 à la Fondation de la Chimie, Paris.

Présentation de Nicolas Creusot, Institut de recherche sur le Cancer, Inserm Montpellier : Présentation de Nicolas Creusot

Présentation d’Alain Lombard, Allotoxconsulting : Présentation d’Alain Lombard 2

Contact(s)
Contact(s) scientifique(s) :

Département(s) associé(s) :
Alimentation humaine
Centre(s) associé(s) :
Occitanie-Toulouse

Définition officielle, familles de PE et effets présumés

Définition OMS (2002) : «Un PE est une substance exogène ou un mélange de subs­tances, qui modifie les fonctions des systèmes endocriniens et en consé­quence induit des effets adverses sur un organisme entier et/ou sa descen­dance ; ou une sous-population. »

On dénombre plus de 100 000 substances chimiques produites actuellement, parmi lesquelles au moins 550 sont suspectées d’interagir avec les systèmes hormonaux. (Source : Denise Caro, Rémy Slama. 2017. « Les perturbateurs endocriniens, Comment affectent-ils notre santé au quotidien ? » Ed. Quae).

Famille de produits :

  • Pesticides : insecticides (DDT, chlordécone, pyréthrénoïdes, …), herbicides (atrazine, linuron, 2,4D…), fongicides (vinclozoline, hexachlorobenzène, tributylétain, …)
  • Produits utilisés en cosmétique : parabènes, benzophénones, …
  • Polluants industriels : alkylphénols, bisphénol A, dioxines, PCB, phtalates, cadmium, plomb, mercure, …
  • Substances naturelles : phytoestrogènes (génistéine, coumestrol, …), mycotoxines (zéaralénone, …)

Constat de l’OMS en 2012 sur les effets des PE :

  • Rôle de certains PE plausible sur la reproduction chez la femme
  • Peu de données sur l’avancement de l’âge de la puberté
  • Lien possible entre une exposition aux PCB, dioxines, pesticides, phtalates pendant la vie fœtale et une diminution de la qualité du sperme à l’âge adulte
  • Lien probable entre PE et cryptorchidie (anomalie des testicules)
  • Modification du sex-ratio possible avec certains PE (dioxines, ...)
  • Incidence plausible de certains PE sur les cancers hormonaux dépendants, le diabète et l’obésité. Voir la présentation de Jean-Pierre Cravedi : Présentation de Jean-Pierre Cravedi 2

Une succession de crises, des animaux à l’Homme

  • Années 30-40, USA : effet du DDT sur la reproduction des oiseaux, en particulier rapaces (amincissement de la coquille des œufs),…mais aussi alligators stériles (Floride), bulots et phoques stériles (mer du Nord), inversion sexuelle des poissons (Grande-Bretagne).
  • Années 40, Nouvelle Zélande : effet des isoflavones (génistéine et daidzéine) du trèfle sur la fertilité et la reproduction des brebis.
  • 1968, Kyushu, Japon : troubles neurologiques et de croissance chez l’Homme liés à la consommation d’huile de riz contaminé avec des PCB présents dans les transformateurs électriques de l’usine.
  • Années 70-80, Floride : effets du DDE (métabolite du DDT) sur la reproduction des alligators (atrophie du pénis, malformations testiculaires).
  • 1971-1976, USA puis France : cancers du vagin, anomalies utérines et stérilité chez les filles nées de mères traitées au distilbène pendant leur grossesse. Le dilstilbène est un oestrogène qui était proposé pour limiter les fausses couches et s’est d’ailleurs avéré inefficace pour cet usage.
  • 1976, Seveso, près de Milan : augmentation des cancers (sein, thyroïde) chez les femmes contaminées pendant leur enfance par un nuage de dioxine échappé d’une usine chimique suite à la surchauffe d’un réacteur. Effets visibles de 20 à 40 ans après l’accident. La dioxine incriminée a été reconnue cancérigène par le CIRC suite à cet accident.
  • 1999, Belgique : poulets contaminés à la dioxine et aux PCB à la suite à une erreur de recyclage ayant abouti à la contamination des aliments des volailles par des huiles industrielles.

Les mesures gouvernementales :

  • 2005 : Programme national de recherche sur les PE (PNRPE), ministère en charge de l’Environnement
  • 2009 : actions spécifiques PE dans le deuxième Plan national santé-environnement (PNSE2, 2009-2013) : mieux connaître les PE, diminuer l’exposition de la population. Mesures fortes sur les PE dans le PNSE3 (2015-2019).
  • 2009 : PE inclus dans le Programme d’action sur la fertilité, ministère en charge de la Santé.