• Réduire le texte

    Réduire le texte
  • Rétablir taille du texte

    Rétablir taille du texte
  • Augmenter le texte

    Augmenter le texte
  • Imprimer

    Imprimer

Ostéoporose : le rôle des lipides

GPR40, un récepteur aux acides gras, a été découvert sur la membrane des cellules osseuses impliquées dans le remodelage osseux. Stimulé, il permet de freiner la dégradation des os. De nouvelles perspectives sont ouvertes pour le traitement thérapeutique et nutritionnel de l’ostéoporose.

Structure spongieuse formée de travées osseuses, présente dans les os courts et l'extrémité des os longs (l'épiphyse). En cas d'ostéoporose, cette architecture trabéculaire disparaît peu à peu, fragilisant l'os qui peut alors se briser au moindre choc.. © Inserm
Par Louise Bergès
Mis à jour le 02/10/2013
Publié le 11/09/2013

Constitué par l’association d’une matrice minéralisée qui lui assure sa rigidité et de cellules osseuses qui l’entretiennent, l’os est un tissu vivant qui se renouvelle constamment. Deux types de cellules spécialisées interviennent : les ostéoclastes dégradent le vieux tissu osseux, tandis que les ostéoblastes en reconstituent un neuf. C’est ce qu’on appelle le remodelage osseux.

 L’ostéoporose est une maladie osseuse qui correspond à une fragilisation du squelette. Frappant 70% des femmes de plus de quatre-vingts ans, et augmentant le risque de fractures (dont le fameux « col du fémur »), l’ostéoporose est devenue, selon l’Inserm, un problème de santé publique. Pour une telle pathologie osseuse, liée non seulement à l’âge, mais aussi à des maladies métaboliques comme l’obésité, le développement d’une prévention nutritionnelle est particulièrement pertinent. Celle-ci s’articule autour d’une optimisation des apports pendant l’enfance (une quantité de calcium suffisante pour constituer une réserve de masse osseuse) et un respect des règles d’hygiène de vie (activité physique, lutte contre le tabagisme et l’alcoolémie…)

L’impact de la nutrition lipidique sur l’ostéoporose restait cependant peu étudié, jusqu’à ce que des chercheurs de l’Inra de Clermont-Ferrand révèlent le rôle protecteur d’un récepteur aux acides gras présent sur la membrane des cellules osseuses. Trois questions à Yohann Wittrant, de l’équipe « Alimentation, Squelette et Métabolismes ».

 Que sait-on sur ce récepteur ?

 Yohann Wittrant : Le récepteur lipidique GPR40 joue un rôle clef dans la protection du squelette, en maintenant la densité minérale osseuse. Ainsi, des souris génétiquement modifiées (1) pour ne pas exprimer ce récepteur présentent une ostéoporose sévère.

Les souris ne possédant pas le récepteur GPR40 (à droite) présentent une structure osseuse plus fragile que les souris témoins (à gauche).Extrémité distale du fémur.. © Inra
Les souris ne possédant pas le récepteur GPR40 (à droite) présentent une structure osseuse plus fragile que les souris témoins (à gauche).Extrémité distale du fémur. © Inra

GPR40 est présent dans bon nombre d’organes (sur la membrane des cellules pancréatiques, du tractus digestif… et même sur les cellules de la langue). Nous avons découvert qu’il était aussi localisé sur la membrane de cellules osseuses impliquées dans le remodelage osseux : les ostéoclastes. De précédentes études le localisaient sur des cellules du système immunitaire. Or les cellules osseuses et immunitaires partagent certains précurseurs cellulaires. Il y avait donc une chance pour que GPR40 se retrouve aussi sur la membrane de ces deux cellules – ce qui est le cas.

GPR40 est un récepteur protéique transmembranaire sur lequel certains acides gras viennent se fixer, ce qui engendre un signal cellulaire (2). En fonction de la spécialisation des cellules, la réaction à ce signal change.

 Quel signal est transmis aux cellules osseuses quand GPR40 est stimulé ?

 Y.W : Nous avons mis en culture des cellules de moelle osseuse, de manière à isoler les ostéoclastes et leurs précurseurs cellulaires. Lorsque les récepteurs GPR40 de ces cellules sont stimulés, la différenciation cellulaire des ostéoclastes est inhibée. L’os est donc moins résorbé, ce qui freine la perte osseuse.

 Pour montrer cela, nous avons utilisé un agoniste du récepteur. Cette molécule particulière, le GW9508 (3), vient se lier à lui et mime l’action de ses ligands naturels – les acides gras à longue chaîne. L’addition de l’agoniste permet de préserver le squelette sur des souris présentant un profil d’ostéoporose sévère, obtenu classiquement par ablation de l’appareil sexuel (4).

Cela fait du récepteur GPR40 une cible thérapeutique et nutritionnelle à privilégier. Nous nous sommes aussi intéressés au signal qu’il transmet chez les ostéoblastes ; mais la voie de régulation cellulaire impliquée repose sur des mécanismes plus ambigus. C’est l’objet de notre travail actuel.

 Donc, plus on mange « gras », plus les os sont solides ?

 Y.W : Non ! C’est justement la conclusion que je souhaite éviter! Nous cherchons à activer préférentiellement le récepteur GPR40 tout en gardant une nutrition adaptée et bénéfique pour d’autres organes. Il ne s’agirait pas d’aggraver les problèmes cardio-vasculaires par exemple… Nous avons nourri l’espoir de trouver un acide gras de la famille des omégas 3 (5) qui ne cible que le récepteur. Cependant nos résultats sont encore trop préliminaires pour pouvoir conclure aujourd’hui. Par ailleurs, des chercheurs américains ont montré que le diabète de type II pouvait être soigné, ou du moins freiné, avec un autre agoniste du GPR40 appelé AMG837.

Pour l’instant, outre la protection de l’os, la stimulation du récepteur GPR40 semble avoir des effets bénéfiques sur les autres organes : stimulation de la sécrétion d'insuline, de la différenciation neuronale, facilitation de la mémoire, participation au goût, inhibition de l'inflammation macrophagique. C’est encourageant dans la perspective actuelle où, avec l’allongement de la durée de la vie, l’enjeu est de vieillir avec succès.

(1) Chez ces souris, la séquence génétique correspondant au récepteur a été invalidée au stade embryonnaire.

(2) GPR40 fait partie de la famille des récepteurs transmembranaires couplés à une protéine G (voir vidéo d’animation en anglais).

(3) GW9508 est une molécule de synthèse, composée de trois cycles aromatiques. C’est le principal agoniste spécifique du récepteur GPR40 utilisé en recherche.

(4) L’opération crée un déficit d’hormones sexuelles, notamment d’œstrogènes, et entraîne une perte osseuse.

(5) Les omégas 3 et 6 sont des acides gras polyinsaturés dont certains membres sont dits essentiels. On trouve les omégas 3 dans les poissons et certaines huiles végétales : ils sont considérés comme bénéfiques pour la santé (des études montrent qu’ils réduisent le taux de cholestérol). Maintenir un rapport oméga 3 / oméga 6 optimal (fixé à 5 par l’ANSES) diminue le risque d’obésité.

Contact(s)
Contact(s) scientifique(s) :

Département(s) associé(s) :
Alimentation humaine
Centre(s) associé(s) :
Auvergne - Rhône-Alpes

Référence

Wauquier F, Philippe C, Léotoing L, Mercier S, Davicco MJ, Lebecque P, Guicheux J, Pilet P, Miot-Noirault E, Poitout V, Alquier T, Coxam V, Wittrant Y. 2013. The free fatty acid receptor GPR40 protects from bone loss through inhibition of osteoclast differentiation. J Biol Chem. Mar 1;288(9):6542-51. doi: 10.1074/jbc.M112.429084. Epub 2013 Jan 18