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Un silence trompeur

Des mutations génétiques dites silencieuses car elles n’ont pas de conséquences visibles directement, peuvent en fait être impliquées dans l’apparition de maladies graves. C’est la conclusion d’une étude menée sur la maladie de Crohn par des chercheurs de l’INRA, de l’université d’Auvergne, de l’Inserm, de l’université Nice Sophia Antipolis et du CNRS. Ces mutations perturbent le niveau d’expression d’une protéine sans modifier la protéine elle-même, ce qui aboutit à une mauvaise élimination des bactéries Escherichia coli pathogènes présentes dans le tube digestif. Ces résultats sont publiés dans la revue NATURE Genetics datée du 30 janvier 2011.

Forte multiplication des bactéries  Escherichia  coli adhérentes et invasives (marquage vert) dans les cellules épithéliales présentant un défaut du processus autophagique. © ©Inra
Par Service de presse
Mis à jour le 17/04/2014
Publié le 05/05/2011

En parallèle des études bactériologiques, des analyses de génétique humaine montrent que plusieurs mutations sont associées à la maladie de Crohn. Les gènes concernés permettent la formation de protéines impliquées dans l’inflammation ou l’élimination des bactéries naturellement présentes dans l’organisme.

Chez les patients atteints de maladie de Crohn, la muqueuse située au niveau de l'intestin grêle est anormalement colonisée par des souches pathogènes de la bactérie Escherichia coli. Leur persistance au niveau intestinal pourrait être à l’origine de l’inflammation chronique observée dans la maladie de Crohn, ce qui a conduit les chercheurs à s'interroger sur les causes de cette persistance, laissant présager un défaut d’élimination des bactéries.

Fort de ce constat, les chercheurs se sont intéressés à un gène, IRGM, impliqué dans un processus cellulaire appelé autophagie (1) , qui permet d’éliminer les bactéries présentes dans les cellules de l’hôte. De façon surprenante, une mutation silencieuse (c'est-à-dire qui modifie la séquence du gène sans modifier la séquence de la protéine finale) dans le gène IRGM, a été associée à un risque accru de développer la maladie de Crohn. Elle est retrouvée chez plus d’un patient sur cinq.

Cette mutation jugée silencieuse est en réalité lourde de conséquences. En effet, ce travail a permis de mettre en évidence un défaut de régulation de l’expression de la protéine IRGM qui est ainsi surexprimée et ne peut plus éliminer correctement les bactéries pathogènes intracellulaires chez les patients atteints de maladie de Crohn.

Ces nouvelles données révèlent que les mutations dites silencieuses jusqu’ici considérées comme sans conséquence, peuvent en fait être impliquées dans l’apparition de maladies potentiellement graves. Cela ouvre la voie à une meilleure compréhension de la survenue de diverses maladies. Dans la maladie de Crohn, il s’agit d’une piste supplémentaire à étudier pour la mise au point de traitement.

(1) Le processus d'autophagie, présent depuis la levure jusqu’à l’Homme, participe à l’homéostasie cellulaire (c'est-à dire au maintien de l'équilibre de fonctionnement de la cellule), et joue également un rôle crucial dans l’immunité innée en participant à la capture et à la dégradation de microorganismes qui ont envahi les cellules de l’hôte.

Référence

Patrick Brest1,2, Pierre Lapaquette 3,4, Mouloud Souidi5,6, Kevin Lebrigand2,7, Annabelle Cesaro1,2, Valérie Vouret-Craviari1,2, Bernard Mari2,7, Pascal Barbry2,7, Jean-François Mosnier8, Xavier Hébuterne1,2,9, Annick Harel-Bellan5,6, Baharia Mograbi1,2, Arlette Darfeuille-Michaud3,4,12 & Paul Hofman1,2,10–12
A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGM-dependent xenophagy in Crohn’s disease. NATURE Genetics, published online 30 January 2011; doi:10.1038/ng.762.

 1INSERM ERI-21, EA4319, Faculty of Medicine, Nice, France. 2University of Nice Sophia-Antipolis, Nice, France. 3Clermont Université, Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand, France. 4Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), USC-2018, Clermont-Ferrand, France. 5University Paris Sud, Epigenetics and Cancer, Villejuif, France. 6Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Villejuif, France. 7CNRS UMR 6097, Institute of Molecular and Cellular Pharmacology, Valbonne, France. 8EA4273, University of Nantes, Nantes, France. 9Department of Gastroenterology, Archet Hospital, Nice, France. 10Biobank Unit, Pasteur Hospital, Nice, France. 11Laboratory of Clinical and Experimental Pathology, 12Pasteur Hospital, Nice, France. 

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Microbiologie et chaîne alimentaire
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Auvergne - Rhône-Alpes