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Combinaison d’antiparasitaires et d’inhibiteurs de pompes cellulaires d’efflux :  applications thérapeutiques et/ou prophylactiques pour le traitement de nématodoses dans le domaine vétérinaire ou pharmaceutique

Des chercheurs INRA ont montré que la combinaison d’un antiparasitaire ciblant les nématodes et d’un inhibiteur de pompes d’efflux Pgp a un effet très significatif à la fois sur l’excrétion d’œufs et sur le nombre de vers d’isolats de nématodes résistants aux antiparasitaires. INRA Transfert est en charge de la valorisation de cette innovation.

Bélier Rouge de l'Ouest. © WEBER Jean
Mis à jour le 13/06/2013
Publié le 11/01/2011

Contexte

Des traitements chimiques existent mais l’apparition de parasites résistants à une ou plusieurs familles d’antiparasitaires est devenue particulièrement problématique. Cette multirésistance des parasites aux traitements chimiques tient au fait qu’ils possèdent, comme les vertébrés, des pompes membranaires d’efflux, en particulier la glycoprotéine P (Pgp) de la famille des transporteurs ABC (ATP Binding Cassette). Ces pompes leur permettant d’empêcher la pénétration de composés toxiques dans leur cytoplasme et de les expulser dans le milieu extracellulaire selon le mécanisme de résistance multiple aux médicaments ("MultiDrug Resistance" ou MDR). Le maintien de l’efficacité des antiparasitaires, voire son augmentation, passe, dans ce contexte, par la neutralisation de ce système de défense des parasites soit en accroissant la concentration d’antiparasitaires dans les tissus de l’hôte soit en bloquant spécifiquement le mécanisme d’efflux directement chez le parasite.

Dans le but de renforcer l’action d’antiparasitaires (moxidectine, ivermectine) en augmentant leur biodisponibilité chez l’hôte vertébré, l’utilisation d’inhibiteurs de Pgp, entre autres d’origine naturelle, a été étudiée (Dupuy et al., 2003 ; Bartley et al., 2009). Parmi ceux-ci, la quercétine, un composé de la famille des flavonoïdes, a ainsi été proposée. Cependant, cet inhibiteur n’est pas spécifique des pompes Pgp des parasites et s’il augmente bien la biodisponibilité des anthelminthiques par inhibition des Pgp de l’hôte vertébré, il le prive en même temps d’un système de détoxication vital.

Il y a donc un besoin important en nouveaux traitements antiparasitaires, qui soient efficaces à la fois contre les parasites sensibles et résistants, et qui préservent également la santé de l’hôte infesté ainsi que son environnement et le consommateur.

Description de l’innovation et applications industrielles

Sous la direction de Dominique Kerboeuf, des chercheurs de l’unité Infectiologie Animale et Santé Publique du centre INRA de Tours ont démontré que certains inhibiteurs de Pgp ciblent plus spécifiquement les pompes Pgp des parasites sensibles mais aussi résistants aux antiparasitaires. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives de lutte antiparasitaire en permettant de maintenir une bonne efficacité des traitements tout en diminuant les doses de substance active.

Des essais de traitement associant un antiparasitaire, principalement une lactone macrocyclique, complémenté par l’administration d’inhibiteur de Pgp ont été réalisés en utilisant comme modèle d’étude l’agneau infecté par Haemonchus contortus résistant aux anthelminthiques. Les résultats indiquent que la présence de cet inhibiteur permet d’atteindre une réduction proche de 100% de l’excrétion d’œufs y compris lors d’infestation par des parasites résistants (Figure 1). La charge parasitaire a également été réduite de près de 40% par rapport au traitement anthelminthique seul par adjonction de l’inhibiteur. Cette expérimentation in vivo démontre ainsi que la combinaison d’un antiparasitaire ciblant les nématodes et d’un inhibiteur de pompes d’efflux Pgp a un effet très significatif à la fois sur l’excrétion d’œufs et sur le nombre de vers d’isolats de nématodes résistants aux antiparasitaires.

Cette innovation présente 3 avantages majeurs:

  • Augmentation de la biodisponibilité des antiparasitaires chez les parasites, et ainsi réduction de la quantité de substance active à administrer à l’hôte du fait d’une efficacité accrue vis-à-vis des parasites.
  • Identification d’inhibiteurs plus spécifiques des pompes d’efflux Pgp des nématodes parasites.
  • Nouvelles compositions antiparasitaires efficaces contre les parasites sensibles et/ou résistants, en abaissant le niveau de résistance de ces derniers.Cette invention a donc pour objet la formulation de compositions à base d’inhibiteurs de Pgp et d’antiparasitaires ciblant les nématodes (principalement lactones macrocycliques ou lévamisole), ainsi que leur utilisation pour des applications prophylactiques et/ou thérapeutiques de nématodoses dans le domaine vétérinaire (bovinés, ovinés, caprinés, équidés, oiseaux) ou pharmaceutique.

Propriété intellectuelle et transfert technologique

Ces résultats ont été protégés par la demande de brevet français n° 1054881 déposée par l’INRA le 18 juin 2010. INRA Transfert est en charge de la valorisation de cette innovation par la concession de licences pour des applications commerciales dans le domaine vétérinaire ou pharmaceutique.

Figure 1a

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Figure 1b

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Figure 1c
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Figure 1

Réduction du nombre d’œufs / g de fèces (Fig. 1a) et de vers (Fig. 1b & 1c) chez des agneaux infectés par Haemonchus contortus résistant aux anthelminthiques et traités par une combinaison d’inhibiteur de Pgp et de lactone macrocyclique à différentes concentrations.

Contact(s)
Contact(s) scientifique(s) :

  • Dominique KERBOEUF Unité Infectiologie Animale et Santé Publique, 37380 Nouzilly
Chargée de valorisation, Inra Transfert :
Stéphanie MERCIER (01 42 75 92 87)