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Vers un nouveau vaccin anti-influenza universel

L’insertion d’épitopes conservés de l’hémagglutinine du virus influenza dans des nano-structures de de la protéine N du virus respiratoire syncytial (N-SRS) présente un fort potentiel pour développer un vaccin universel contre la grippe. Le développement de cette approche originale est actuellement soutenu dans un projet de pré-maturation

Les N-SRS, des vecteurs antigéniques innovants
Mis à jour le 21/06/2018
Publié le 29/03/2018

Un problème majeur de la vaccination contre le virus de la grippe (ou virus influenza) est l’évolution naturelle et rapide du virus d’une année à l’autre. Cette évolution aboutit parfois à l’émergence brutale de nouvelles souches virales, créées au gré de mutations et réassortiments génétiques. En conséquence, la protection générée par un vaccin contre la grippe saisonnière devient généralement inopérante à la saison suivante. C’est pourquoi les vaccins classiquement développés le sont en anticipant l’évolution du virus grâce aux systèmes de surveillance de la circulation virale de l’année précédente. Une anticipation inadaptée peut conduire à un vaccin peu efficace. La découverte récente d’épitopes conservés sur la tige de l’hémagglutinine A (HA) ouvre de nouvelles possibilités pour créer un vaccin antigrippal universel qui protègerait contre tout variant du virus, et qui constituerait de ce fait une avancée majeure dans le domaine de la santé publique.

Les N-SRS, des vecteurs antigéniques innovants 

Dans le cadre de développement de nouvelles stratégies vaccinales contre le virus syncytial respiratoire humain (RSV), les chercheurs de l’unité VIM ont mis au point un support antigénique nouveau, composé de protéines N du RSV polymérisées sous forme de nano-anneaux, nommés « N subnucleocapsid ring structures » (ou N-SRS). Ces structures possèdent des propriétés antigéniques (par voie nasale ou sous cutanée) suffisamment fortes pour se passer d’adjuvant. Elles supportent l’insertion d’antigènes exogènes à des sites précis (brevetés). Les protéines recombinantes peuvent être produites en masse dans un système procaryote (pour plus d’information, voir encadré).

Une nouvelle approche vaccinale contre le virus influenza

Une première structure antigénique composée de N-SRS hybrides dirigées contre le virus de la grippe a déjà été testée avec succès. L’injection chez la souris d’une protéine N-SRS portant un fragment de la protéine M2, un épitope conservé mais peu antigénique du virus de la grippe, a montré une efficacité contre une épreuve infectieuse létale par le virus influenza. L’étape suivante est de vérifier s’il est possible de greffer les épitopes conservés de l’hémagglutinine A sur les N-SRS pour produire un vaccin anti-influenza universel. Cette approche originale est soutenue dans un projet de pré-maturation financé par l’Inra et l’Université Paris-Saclay.

Plusieurs constructions antigéniques N-HA portant des épitopes HA de souches de virus influenza circulant sont actuellement réalisées. La conservation de la structure tridimensionnelle des anneaux N-HA et des propriétés antigéniques des épitopes de HA sont évaluées in vitro pour sélectionner des candidats vaccins. La protection vaccinale conférée sera ensuite évaluée en modèle murin. La capacité de ces anneaux à induire une réponse sérologique sera analysée sur des espèces animales cibles des virus influenza à la Plateforme d’Infectiologie Expérimentale (PFIE) du Centre Inra Val de Loire.
L’objectif est de montrer que les anneaux N-HA induisent la production d’anticorps dirigés contre la majorité des souches influenza circulantes. S’il est atteint, la perspective de voir un jour un vaccin universel contre la grippe pour l’homme et les animaux (volaille, porc, cheval) deviendra plus réelle.

Contact(s)
Contact(s) scientifique(s) :

  • Jean-François ELEOUET Unité de recherche Virologie et Immunologie Moléculaires, UR 892VIM, Inra, Domaine de Vilvert, 78352 JOUY-EN-JOSAS CEDEX

Les nano-anneaux N-SRS : un vecteur antigénique innovant

Ce vecteur est composé de nano-anneaux comportant 10 à 11 molécules de la protéine N du virus respiratoire syncytial , agent responsable de la bronchiolite chez le nouveau-né (en vert la partie C-terminale de la protéine N). L’emploi des nano-anneaux N-SRS présente plusieurs avantages :

  • cette structure est elle-même très antigénique et permet de réduire ou d’éliminer l’emploi d’adjuvant chimique comme l’aluminium dans les vaccins ;
  • les N-SRS supportent l'insertion de séquences antigéniques exogènes sur deux sites précis et les protéines chimériques stimulent efficacement le système immunitaire dans un modèle murin. Les insertions sur ces deux sites sont protégées par des brevets.
  • les N-SRS et  dérivés portant des antigènes exogènes seront produites par des bactéries E. coli, un système d’expression moins onéreux que les cellules eucaryotes ou les œufs de volaille actuellement utilisés pour la production des vaccins antigrippaux.

 Les N-SRS ont déjà été testés avec succès pour développer des vaccins contre la bronchiolite chez des animaux modèles (voir article « Des nanostructures vaccinales pour lutter contre la bronchiolite »). Des travaux complémentaires pour développer un vaccin contre la bronchiolite chez les bovins sont actuellement en cours dans le cadre du projet H2020 SAPHIR.

Pour en savoir plus

Brevets :

  • WO2006/117456 « Préparation de complexes solubles protéine N – Protéine P tronquée ou de protéine N soluble d’un virus de la famille des Paramyxoviridae et leurs utilisations vaccinales ».
  • WO2007/119011 « Protéines de fusion protéine N d’un virus de la famille des Paramyxoviridae - protéine d’intérêt et leurs utilisations pour la vaccination et la vectorisation intra-cellulaire ».
  • PCT/EP2017/052342 « Fusion protein comprising the N protein of a virus of the Pneumovirinae subfamily ».

Publications:

  • Hervé, P.-L., et al. A Novel Subnucleocapsid Nanoplatform for Mucosal Vaccination against Influenza Virus That Targets the Ectodomain of Matrix Protein 2. Journal of Virology. 2014  88 (1), 325-338.
  • Hägglund S et al., Characterization of an experimental vaccine for bovine respiratory syncytial virus. Clin Vaccine Immunol. 2014 Jul; 21(7):997-1004.
  • Hervé PL et al., Non-invasive epicutaneous vaccine against Respiratory Syncytial Virus: Preclinical proof of concept. J Control Release. 2016 Dec 10; 243:146-159.
  • Bernelin-Cottet C et al., A Universal Influenza Vaccine Can Lead to Disease Exacerbation or Viral Control Depending on Delivery Strategies. Front Immunol. 2016 Dec 26;7:641.
  • Meyer L et al., Codon Deletions in the Influenza A Virus PA Gene Generate Temperature-Sensitive Viruses. J Virol. 2016 Jan 20; 90(7):3684-93.
  • Hervé PL et al., RSV N-nanorings fused to palivizumab-targeted neutralizing epitope as a nanoparticle RSV vaccine. Nanomedicine. 2017 Feb; 13(2):411-420.