Vers une alternative aux traitements hormonaux en reproduction chez les petits ruminants

Des chercheurs de l’Inra et du CNRS ont créé un peptide susceptible de remplacer les hormones d’origine animale (eCG) utilisées en reproduction. Ce peptide, un analogue stable de la kisspeptine, administré par injection intramusculaire déclenche des ovulations fertiles chez les brebis. Un résultat à fort potentiel pour les élevages !

agneaux nés après traitement avec le C6 qui remplace la figure originale. © Inra, M Beltramo

Le contrôle de la reproduction par traitement hormonal chez les petits ruminants est largement utilisé dans les élevages d’aujourd’hui pour assurer la reproduction à contre-saison, regrouper les mises-bas sur de courtes périodes ou pour maitriser la sélection génétique. Ce contrôle repose notamment sur l’utilisation d’une hormone d’origine animale de nature glycoprotéique, l’équine Chorionic Gonadotropine ou eCG, pour stimuler l’ovulation (après un premier traitement avec des hormones progestagènes). L'utilisation des hormones en reproduction, contrôlée par la Directive 96/22EC, présente des risques pour les éleveurs, les animaux et l’environnement (développement de résistance, présence de résidus dans les produits, dans les eaux d’écoulement, …). De nouvelles alternatives sont nécessaires. 

A la recherche de substituts d’hormones pour le contrôle de la reproduction

Depuis plusieurs années déjà, des chercheurs de l’Inra et du CNRS travaillent au développement de substituts de cette hormone et explorent notamment la voie des kisspeptines. Les kisspeptines sont des neurotransmetteurs de nature protéique qui ont un rôle central dans la stimulation de la reproduction. Naturellement présent dans le cerveau des mammifères, ces peptides activent la production de LH (hormone lutéinisante) et FSH (hormone de stimulation des follicules) via la sécrétion de GnRH (hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires). Cependant, le mode d’administration des kisspeptines (injection intraveineuse) et leur instabilité métabolique leur conférant une durée d’action extrêmement courte, constituent autant de freins à leur utilisation dans les élevages.

Stabiliser les kisspeptines

Par des modifications chimiques ciblées, les chercheurs (UMR PRC et UPR CBM, voir contacts) ont créé une première génération d’analogues (dits agonistes) de la kisspeptine plus résistants à la dégradation par les protéases (projet Région Centre-Val de Loire Reprokiss, 2012-2015). Ces analogues conservent cependant efficacité et sélectivité. Un premier brevet sur ces molécules a été déposé en 2013 (EP 2014/051886 - WO 2014/118318 A1).

C6 : un analogue particulièrement intéressant

Dans le cadre des projets Kiss et Capriss (voir encadré), les chercheurs de PRC, du CBM ainsi que ceux de l’ICOA et de la société Repropharm (voir contacts) ont travaillé à optimiser ces molécules de première génération. Ils ont notamment obtenu un composé particulièrement performant qu’ils ont nommé C6. C6 comporte un hétérocycle de type 1, 2, 3 - triazole en lieu et place d’une liaison peptidique particulièrement sensible à la dégradation par les protéases ainsi qu’un radical methyl sur l’arginine 9 et un motif d’affinité pour l’albumine, palmitoyl-glutamate, en extrémité N terminale. Toutes ces modifications lui donnent une plus grande résistance à la dégradation par des enzymes protéiques.

Les chercheurs ont montré que ces modifications de la chaine peptidique naturelle confèrent à C6 de la stabilité ainsi qu’une plus grande efficacité dans l’augmentation de taux plasmatique de la LH chez la brebis. Des injections intramusculaires de C6 chez les ovins (dosage à 15 nmol/brebis) - prétraités avec un progestagène-  ont permis d’obtenir des ovulations fertiles, même à contre saison. Cette molécule pourrait donc d’ores et déjà représenter une possible alternative à l’utilisation de l’eCG. Des expériences sont en cours pour évaluer la possibilité de remplacer en contre saison aussi les hormones progestagènes utilisées en prétraitement.
Chez les mammifères, il a été démontré que la kisspeptine joue un rôle important dans l’ovulation. Le développement d’agonistes à ce neurotransmetteur recèle de nombreuses applications en reproduction des animaux de rente et médecine vétérinaire.

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Physiologie animale et systèmes d’élevage
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Val de Loire

En savoir plus

  • M. Beltramo, V. Aucagne, A. Caraty, A. F. Delmas. Composés agonistes du KISS1R et leur utilisation pour induire l’ovulation chez les mammifères. Demande de brevet français n° 50858 déposée le 31/01/2013. PCT/EP2014/051886, publié sous la référence WO2014118318, phases nationales Europe, Canada, USA, Australie, Brésil.
  • M. Beltramo, V. Robert, M. Galibert, J.-B. Madinier, P. Marceau, H. Dardente, N. De Roux, D. Lomet, A. F. Delmas, A. Caraty, V. Aucagne Rational design of triazolo-lipopeptides analogues of kisspeptin inducing a long-lasting increase of gonadotrophins. The Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 3459−3470.
  • C. Decourt, V. Robert, K. Anger, M. Galibert, J.-B. Madinier, H. Dardente, D. Lomet, A. F. Delmas, A. Caraty, A. Herbison, X. Liu, G. Anderson, V. Aucagne, M. Beltramo A synthetic kisspeptin analog that triggers ovulation and advances puberty. Scientific Reports, 6, 26908; doi: 10.1038/srep26908 (2016)

ReproPharm

Créée en 2009 et localisée sur le site de l’Inra de Tours, ReproPharm est une jeune société innovante, active dans le domaine de la reproduction animale des élevages ovins, caprins, bovins et porcins. Elle met à la disposition des professionnels de la recherche, des techniciens de l'élevage et des éleveurs des solutions efficaces issues du savoir-faire de l'Inra.

Pour en savoir plus : www.repropharm.com

Pour en savoir plus sur les projets Kiss et Capriss

  • Le projet Capriss, (2015-2018) financé par la région Centre-Val de Loire à hauteur de 200 k€ sur une durée de trois ans, étudie l’effet d’un analogue de la kisspeptine chez les caprins. Il devra faire la preuve de concept de l’efficacité de cet analogue à déclencher une ovulation en période d’anoestrus après une seule injection. Une seconde génération de molécules optimisées pour une utilisation dans les élevages pourra être synthétisée, à des coûts tout à fait compétitifs.
  • Le projet Kiss, (2015-2019) financé par l’ANR à hauteur de 600 k€ sur une durée de quatre ans vise, d’une part, à mieux comprendre le fonctionnement des récepteurs à kisspeptines (répartition de ces récepteurs, fonctionnement, pharmacologie cellulaire, …) et d’autre part, à développer une deuxième génération d’analogues plus performants. Ce projet utilise notamment de la modélisation in silico pour cribler les ligands possibles (molecular docking) et guider la synthèse de nouvelles molécules avant de réaliser des tests in vitro puis in vivo.