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Observer l’inflammation pour mieux lutter contre les grippes animales et humaines

Un modèle d’infection murin par le virus influenza d’origine aviaire a permis de démontrer que l’inflammation déclenchée par l’infection grippale peut s’étendre au tube digestif et impacter le microbiote intestinal. Ce modèle permet de mieux comprendre la réponse immunitaire de l’hôte et d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques contre les infections virales.

Visualisation 3D des zones de réplication du virus chez une souris NF-κB, système IVIS © Ronan Le Goffic
Publié le 09/10/2019

Le virus influenza, d’origine aviaire, est un virus très plastique pouvant franchir les barrières inter espèces. Ce virus est à la source de pandémies en santé humaine (grippe espagnole H1N1 en 1918) comme animale (grippe aviaire H5N1 en 2006, H5N8 en 2016 et 2017). Chez l’homme comme chez l’animal, la réponse immunitaire associée à l’infection peut devenir excessive et entrainer de graves complications. 

Afin de comprendre les mécanismes de réponse de l’hôte à l’infection, un modèle murin permettant de suivre in vivo les réactions de défense immunitaire de l’hôte a été développé. Les chercheurs ont créé une souris transgénique portant un gène marqueur luminescent (celui de la luciférase) associé à l’expression du gène NF-κB (pour nuclear factor-kappa B), un facteur de transcription impliqué dans la réponse inflammatoire de l’hôte. La luminescence de ce gène rapporteur peut être suivie en temps réel chez l’animal vivant (via la technologie IVIS pour In Vivo Imaging system) ce qui permet de localiser et de quantifier l’expression des gènes de l’inflammation dans les tissus d’animaux vivants.

Ces modèles de souris transgéniques permettent d’étudier l’importance de la réaction immunitaire de l’hôte en fonction des différentes souches virales (ex H3N2), et en fonction des mutations virales étudiées (par exemple sur les facteurs de virulence). Si les souches virales sont aussi porteuses d’un gène rapporteur luminescent (émettant à une longueur d’onde différente de la luciférase), il devient alors possible de différencier les sites de multiplication virale et la localisation de la réaction immunitaire. Ce dispositif n’est bien entendu utilisé que dans les laboratoires confinés de l’unité.

Le projet Interesp : suivre l’impact de la grippe sur la flore intestinale

Dans le cadre du projet INTERESP, l’utilisation des souris transgéniques NF-κB luciférase a permis de montrer par analyse d’images, que le virus influenza déclenche une forte réaction immunitaire au niveau intestinal, que cette réaction est dose dépendante (mesure de l’impact d’une charge virale de 1.103, à impact sévère, et à 1.104, dose létale). Des analyses complémentaires ont montré l’activation d’une réponse immunitaire de type Th1 (médiation cellulaire) au niveau intestinal associée à une perturbation du microbiote intestinal : en effet, plus la pathologie est sévère, plus la réponse immunitaire est intense et plus la diversité du microbiote se réduit (réduction du taux de diversité Bray-Curtis de 0 à 6 jours post infection).

Des perspectives de stratégies de lutte  

Si ces travaux ont montré que le virus influenza induisait des dysbioses (déséquilibres) au niveau du microbiote intestinal, un renforcement de la flore intestinale peut être une stratégie payante pour contrer les effets néfastes de la grippe. L’utilisation du modèle de souris transgénique NF-κB luciférase, combinée avec l’utilisation de différentes souches virales pourrait permettre de mesurer l’efficacité de petites molécules thérapeutiques, de compléments alimentaires (extraits de plantes) ou de probiotiques sur le maintien du microbiote, la réponse inflammatoire intestinale dû à l’infection et les paramètres respiratoires des souris (fréquence, volume) pour mieux évaluer l’impact des virus et l’efficacité des molécules étudiées.

Bibliographie

  • Kechaou N. et al. (2013). Identification of one novel candidate probiotic Lactobacillus plantarum strain active against influenza virus infection in mice by a large-scale screening. Appl Environ Microbiol 79(5):1491-1499.
  • Vidy A. et al. (2016). The Influenza Virus Protein PB1-F2 Increases Viral Pathogenesis through Neutrophil Recruitment and NK Cells Inhibition. PLoS One 11(10):e0165361.
  • Cagno V. et al. (2018), Broad-spectrum non-toxic antiviral nanoparticles with a virucidal inhibition mechanism. Nature Materials 17(2):195-203.
Contact(s)
Contact(s) scientifique(s) :

  • Ronan Le Goffic UR0892 VIM Unité de recherche Virologie et Immunologie Moléculaires, Domaine de Vilvert, 78352 Jouy en Josas
chargée d’affaires France Futur Elevage :
Fanny Wacquet (0142759326)
Département(s) associé(s) :
Santé animale
Centre(s) associé(s) :
Jouy-en-Josas

Interesp

Interesp – 2016-2018
Impact of the intestinal microbiota on the severity of a respiratory infection
Projet d’une durée de 2 ans, lancé en 2016
Budget de 110 k€, abondés par le réseau Carnot France Futur Elevage
Partenaires :

  • Unité de recherche UR892 Virologie et Immunologie Moléculaire (leader)
  • Unité U1224 Inserm Laboratoire Microenvironnement et Immunité, Institut Pasteur
  • UMR Inra / AgroParisTech Micalis, équipe probiHôte

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