OGM et Santé humaine

Les animaux transgéniques permettent-ils de faire progresser la recherche médicale ?

Les animaux génétiquement transformés permettent des investigations très utiles pour la médecine humaine. C'est le cas notamment du lapin, dont le comportement biologique est assez proche de celui de l'homme. Des travaux portent sur l'athérosclérose, le virus du sida, la cardiomyopathie familiale...

Louis-Marie Houdebine
Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire, INRA Jouy-en-Josas

Les animaux et plus particulièrement les mammifères partagent l'essentiel de leurs fonctions biologiques avec l'espèce humaine. C'est pour cette raison que certains animaux sont régulièrement utilisés pour étudier les maladies humaines. L'étude de celles-ci et la mise au point de nouveaux médicaments ne peuvent se passer de l'utilisation de modèles animaux, même si de plus en plus de systèmes cellulaires sont utilisés à cette fin. La complexité des fonctions biologiques ne peut en effet le plus souvent être reproduite à l'aide de cellules en culture.

Transgénèse et modèles animaux

Diverses lignées d'animaux de laboratoire ou d'animaux domestiques miment spontanément plus ou moins bien certaines maladies humaines. C'est notamment le cas chez la souris. Les mutations spontanées qui apparaissent dans les colonies de souris de laboratoires sont systématiquement conservées, étudiées et éventuellement utilisées si les modifications biologiques en résultant se rapprochent de maladies humaines identifiées. Les mutations spontanées sont par essence relativement rares. Les animaux de laboratoire (essentiellement souris et rats), bien qu'ils soient des mammifères, ne sont pas proche de l'espèce humaine pour toutes leurs fonctions biologiques. Le porc et le lapin sont phylogénétiquement plus proches des primates, ils peuvent donc constituer des modèles intéressants. À titre d'exemple, on peut citer l'existence des lapins Watanabe qui sont dépourvus de récepteurs aux protéines LDL (celles qui forment des complexes avec le cholestérol nuisibles pour les parois de nos vaisseaux sanguins). Cette lignée de lapin, qui résulte d'une mutation spontanée, mime très bien certaines formes d'athérosclérose chez l'homme. Ces animaux constituent un bon modèle pour définir les conditions d'une thérapie génique qui vise à transmettre à l'homme le gène codant pour le récepteur des protéines LDL.

Certaines mutations ne peuvent pas apparaître spontanément dans des délais raisonnables. Elles doivent donc être provoquées par l'addition ou l'inactivation de gènes dont les effets sont supposés importants dans le déclenchement de certaines maladies humaines. Des souris transgéniques peuvent être obtenues dans de multiples laboratoires. Il n'en est pas de même des lapins, des porcs et des ruminants domestiques.

L'INRA n'a pas pour vocation première de se préoccuper des problèmes médicaux. Mais le savoir faire de certaines équipes et la disponibilité unique en France de certains animaux domestiques incitent très fortement l'INRA à contribuer directement à des projets de recherches médicales.

Des lapins pour l'étude de l'athérosclérose

Une collaboration avec Rhône Poulenc Rorer a permis d'obtenir des lapins transgéniques exprimant plusieurs gènes d'apolipoprotéines humaines. Certains de ces animaux sont hypersensibles et d'autres sont au contraire hyperrésistants à des régimes riches en cholestérol. Le métabolisme des lipides chez le lapin ressemble beaucoup à celui de l'espèce humaine. Ces animaux constituent donc de bons modèles pour décrire le processus d'athérosclérose, pour évaluer les effets protecteurs de nouvelles substances pharmacologiques agissant sur les gènes humains d'apolipoprotéines et pour définir les conditions d'une éventuelle thérapie génique. Ces lapins ont été brevetés.

Des lapins pour l'étude de l'infection par le VIH

Dans le domaine animal, seules les cellules des primates sont infectables spontanément par le VIH. Pour des raisons inconnues, les cellules de lapins, dans lesquelles le VIH a été introduit par un procédé physicochimique, peuvent permettre au virus de se multiplier et de former des particules virales infectieuses. Pour rendre les globules blancs des lapins infectables spontanément par le VIH, le gène codant pour le récepteur du virus (la protéine CD4) a été transféré à des lapins. Les lymphocytes de ces lapins sont effectivement infectables in vitro par le VIH. Les lymphocytes retransplantés rendent les animaux séropositifs. Le VIH ne peut toutefois se propager longtemps dans les lapins qui ne souffrent d'aucune pathologie particulière. Le transfert du deuxième récepteur du VIH récemment découvert ferait probablement de ces lapins des modèles pertinents pour l'étude du sida.

Des lapins pour l'étude de la cardiomyopathie familiale

Parmi toutes les maladies cardiaques dont souffre l'espèce humaine, l'une est dûe à une mutation dans le gène de la myosine-ß. Des travaux sont en cours pour faire exprimer chez des lapins la forme mutée du gène humain. Ces lapins constituent des modèles potentiellement beaucoup plus intéressants que les souris chez qui les gènes de myosine n'ont pas tout à fait la même fonction que chez l'homme et le lapin.

Des lapins pour l'étude de la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie génétique relativement répandue. Son étude et la mise au point des vecteurs pour la thérapie génique seraient grandement facilitées si l'on disposait de modèles animaux pertinents. Il est bien connu que la mucoviscidose résulte de la mutation d'un gène appelé CFTR. Des souris, chez lesquelles le gène CFTR a été muté ponctuellement par recombinaison homologue, ont été obtenues dans plusieurs laboratoires dans le monde. Mais ces souris sont peu affectées par la mutation dont les effets sont largement compensés par l'action d'un autre gène apparemment non actif chez l'homme. Tout indique que le lapin serait un modèle ressemblant beaucoup à l'homme. La mutation du gène CFTR n'était pas envisageable chez cette espèce jusqu'à une date récente. La mutation, du gène qui ne peut se faire que par recombinaison homologue, n'est possible que si l'on met en oeuvre des cellules ES (qui ne sont pas disponibles chez cette espèce) ou des cellules foetales cultivées donneuses de noyau pour régénérer des embryons à partir d'ovocytes énuclées. Cette dernière approche est en principe possible chez le lapin dans la mesure où les techniques de clonage sont en grande partie maîtrisées. Ce projet, outre son intérêt intrinsèque pour l'étude de la mucoviscidose devrait permettre de mieux maîtriser les techniques de clonage et de recombinaison homologue applicables, en principe, tout aussi bien aux animaux domestiques pour améliorer leurs caractéristiques génétiques.