OGM et Santé humaine

Peut-on obtenir de nouveaux médicaments avec des micro-organismes ?

Plusieurs micro-organismes sont déjà utilisés couramment pour leur effet favorable sur la santé. L'utilisation de la transgénèse permet de mieux connaître leur action et d'envisager de renforcer leurs propriétés bénéfiques. Il est aussi possible par ce moyen de faire produire des molécules ayant des effets thérapeutiques. Trois types de molécules pouvant être utiles dans certaines affections liées à l'immunité, à la digestion ou au fonctionnement hormonal ont déjà été produites avec succès.

Pierre Renault
Génétique microbienne

Gérard Corthier, UEPSD
INRA Jouy-en-Josas

Les microbes sont souvent, bien à tort, mal considérés à travers l'impact médical, social et psychologique de leurs représentants pathogènes. Cependant de nombreux micro-organismes cohabitent depuis toujours avec l'homme, et celui-ci les utilise depuis longtemps, parfois sans le savoir. Les plus connus sont les levures et les bactéries lactiques, utilisées depuis des millénaires dans la fabrication de produits fermentés (pain, bière, dérivés laitiers et carnés...). Depuis leur découverte "scientifique" par Pasteur, l'homme a appris à mieux contrôler les micro-organismes pathogènes, et à utiliser plus rationnellement ceux qui pouvaient lui être utiles. Aujourd'hui, les techniques de la biologie moléculaire lui permettent de manière spectaculaire d'utiliser à son profit les capacités de ces organismes. Par exemple, certaines bactéries comme Escherichia coli, sont déjà utilisées pour produire un vaccin anti-hépatite B ou l'hormone de croissance. Malheureusement, cette bactérie contient des facteurs pyrogènes (induisant la fièvre), ce qui nécessite de purifier les subtances bénéfiques et augmente considérablement le coût de production.

Parmi les micro-organismes, certains peuvent être utilisés comme médicament. Par exemple, Saccharomyces boulardii est couramment prescrit dans les cas de diarrhées associées aux antibiotiques. Mais ce n'est pas toujours vrai. Par exemple, les effets bénéfiques à long terme des bactéries lactiques sur la santé n'ont pas été démontrés avec la même rigueur que pour un médicament. Il est donc tentant de vouloir mieux utiliser ces micro-organismes dans le domaine de la santé. Deux voies sont suivies dans trois laboratoires (1) de l'INRA - Jouy : l'amélioration des fonctions bénéfiques pré-existantes, ou l'introduction par transgénèse d'un gène permettant la production de nouvelles substances thérapeutiques dont les effets sont démontrés.

Identifier les effets santé des bactéries lactiques et leurs causes

Les bactéries lactiques regroupent de nombreuses espèces très différentes les unes des autres, mais qui ont toutes en commun de produire majoritairement de l'acide lactique à partir des sucres. Ces bactéries habitent différentes niches écologiques telles que les produits laitiers et carnés, les végétaux, les muqueuses des hommes et des animaux. Les bactéries lactiques utilisées par l'Homme comme levain de produits fermentés sont consommées quotidiennement en grande quantité ; dans les yaourts, par exemple, deux espèces de bactéries lactiques (Streptococcus thermophilus et Lactobacillus bulgaricus) sont présentes à raison de 10⁸-10⁹ germes par gramme. De nombreuses études ont été réalisées sur les bactéries utilisées en agro-alimentaire dans le but de mieux maîtriser la production des denrées. Mais on ne sait pratiquement rien de leur devenir après ingestion, ni de leur mécanisme d'action. Certaines d'entre elles semblent survivre pendant le transit digestif, mais toutes sont éliminées après quelques jours. Pour élucider leur rôle bénéfique, il nous faut savoir si les bactéries lactiques ingérées sont actives métaboliquement, et si c'est le cas, pourquoi et comment ? Notons que parmi les bactéries lactiques, certaines sont pathogènes et relativement proches des bactéries lactiques alimentaires (au niveau de la composition des parois, par exemple). Pourraient-elles renforcer l'immunité comme le font les vaccins atténués ? Cette hypothèse séduisante reste à démontrer.

Pour suivre l'activité et le devenir des bactéries dans le tube digestif, l'INRA a développé une méthodologie dont le principe est simple. Une bactérie active doit produire les protéines dont elle a besoin pour se développer, et donc activer des signaux de régulation correspondant à ces besoins. Ces signaux sont transmis au niveau de courte séquence d'ADN en amont des gènes, les promoteurs, qui permettent la production d'ARN messager qui sont ensuite traduits en protéines. Il suffit donc de mesurer la stimulation des promoteurs pour connaître l'activité de la bactérie. Il faut alors résoudre deux problèmes : trouver une méthode pour mesurer l'activité d'un promoteur dans le tractus digestif, et déterminer le ou les promoteurs intéressants. L'activité d'un promoteur peut se mesurer à l'aide de gènes rapporteurs. Des séquences promotrices dont les activités sont connues dans des conditions contrôlées ont alors été couplées avec des gènes dont le produit émet de la lumière. Il a ensuite suffi de mesurer l'intensité de la lumière produite par les bactéries ingérées (et elles sont les seules à émettre de la lumière dans le tractus digestif !).

Actuellement, seules les activités de quelques promoteurs, révélant des aspects particuliers de la physiologie de ces bactéries, ont été mesurées. Mais cela a permis de montrer que les bactéries ingérées ne sont pas passives, même si elles sont éliminées au bout de quelques jours. Cette méthode, mise au point sur une bactérie lactique modèle, Lactococcus lactis, devrait bientôt être appliquée à l'étude de bactéries dont l'effet santé est montré ou au moins suspecté. Il sera alors peut-être possible de cerner les facteurs bénéfiques, de contrôler leur niveau d'expression. Cela pourrait permettre d'une part de renforcer l'efficacité des bactéries d'intérêt médical, et d'autre part de confirmer, s'il y a lieu, les allégations santé que des fabricants donnent à certains de leurs produits contenant des bactéries.

Quels médicaments pourraient produire les bactéries lactiques ?

Grâce aux techniques de la biologie moléculaire, on peut fabriquer des souches productrices de molécules d'origine étrangère ou non ayant un effet thérapeutique connu. Une douzaine de laboratoires européens, dont trois à l'INRA, participent à cet effort de recherche. Trois types de molécules ont été produites avec succès.

Les premières sont des protéines portant des antigènes. L'ingestion de telles molécules devrait entraîner un développement de l'immunité, en particulier vis-à -vis des bactéries pathogènes du tractus digestif comme Helicobacter pylori, responsable d'ulcères, ou Clostridium difficile et Clostridium perfringens responsables de diarrhées, voire même de virus (rotavirus et coronavirus). La possibilité d'induire une immunotolérance vis-à-vis d'allergènes alimentaires est également envisagée.

Les secondes sont des enzymes digestives dont la carence provoque une mauvaise digestion. La lactase est un exemple naturel d'enzyme apportée par les bactéries lactiques couramment citées. Il est également envisagé de produire des lipases pour suppléer à certaines déficiences pancréatiques (stéatorrhée) ou d'autres enzymes ayant des propriétés détoxifiantes vis-à-vis de cancérigènes présents dans l'alimentation.

Les troisièmes sont des médiateurs biologiques (hormones ou interleukines). Ces dernières sont associées à la prévention d'attaques virales et leur présence induit une résistance des cellules aux pathogènes. Pourquoi ne pourrait-on pas renforcer la résistance de l'organisme en ingérant des bactéries productrices de telles substances ?

Trois laboratoires à l'INRA ont contribué à développer des outils qui permettent de contrôler le niveau de production des protéines, leur localisation, après production, ainsi que leur mode de libération (sécrétion ou éclatement des cellules).

Quelles bactéries choisir pour produire des médicaments ?

Il existe une grande diversité de bactéries lactiques, ce qui se traduit par une grande variété de comportements, tant au niveau technologique qu'au niveau de la survie et du développement de ces micro-organismes dans le tractus digestif après ingestion.

Certaines espèces de bactéries lactiques peuvent subsister plusieurs jours dans le tractus digestif. Dans ce cas, il serait nécessaire de faire produire les substances à effet thérapeutique à l'extérieur de la cellule puisque les bactéries ne libéreront pas leur contenu. L'emploi de telles bactéries pourrait être souhaité dans le cas de traitements nécessitant une action à long terme. Mais, il faudra s'assurer de l'absence d'effet secondaire lié à la multiplication de la bactérie pendant ce long laps de temps.

Dans d'autres cas, il pourrait être préférable de choisir des souches rapidement éliminées après l'ingestion. Les lactocoques correspondent à cette catégorie. Il est même possible de modifier les bactéries de manière à accélérer leur destruction par autolyse. Ces bactéries ne seraient donc que des vecteurs des molécules produites avant ingestion.

Conclusion

Les bactéries lactiques pourraient, à terme, être utilisées comme vecteur de molécules thérapeutiques. Il serait alors hors de question de commercialiser ces souches sous la forme de produits alimentaires. Les formules sous lesquelles ces bactéries pourraient être administrées sont diverses, comme par exemple des comprimés ou des gélules contenant les bactéries lyophilisées. Le faible coût de production de tels médicaments devrait permettre de réduire certaines dépenses de santé.

Gageons que les bactéries lactiques génétiquement modifiées permettront à plus ou moins long terme de nous protéger contre certaines pathologies digestives aussi variées que les déficiences enzymatiques ou les infections bactérienne ou virale, ou même les allergies alimentaires.

(1) Laboratoire de Génétique microbienne, laboratoire d'Ecologie microbienne, laboratoire de Génétique appliquée. [vu]

[R] Pour en savoir plus

CORTHIER G., DELORME C., RENAULT P., 1997. Faut-il craindre les micro-organismes présents dans les aliments ? Coll. Soc. Microbiol / Alim, Vol. 11, 129-134.

DROUAULT S., CORTHIER G., DELORME C., EHRLICH S.D., RENAULT P., 1998. Régulations métaboliques de Lactococcus lactis en culture pure ou mixte dans le lait. Revue Le Lait 77, 15-23

CORTHIER G., DELORME C., EHRLICH S.D., RENAULT P., 1998 (à paraître). Use of luciferase genes as biosensors to study bacterial physiology in the digestive tract. Applied environmental microbiology

CORTHIER G., RENAULT P., 1998 Future directions for research on biotherapeutic agents : contributions of genetic approaches on lactic acid bacteria. Livre : Biotherapeutic agents.