qu'est-ce qu'un gène ? Une petite histoire du concept
Le facteur mendélien
La génétique et le darwinisme se rencontrent
enfin
La théorie chromosomique de l'hérédité
Le gène : quelle fonction ?
L'ADN support de l'information génétique
La régulation génique
Un premier retour sur le concept de gène
Et l'évolution ?
Un nouveau retour sur le concept de gène
L'ambiguïté du concept de programme
Et les OGM ?
Pour tout un chacun, l'avènement de la biologie moléculaire a permis l'élaboration d'une définition claire du gène ; cela va du simple " fragment d'ADN " à une description plus fine, comme " une séquence transcrite, flanquée de séquence(s) régulatrice(s) ". Qu'il y ait une relation évidente entre gène et ADN, nul n'ira le discuter ; mais cette relation est maintenant si complexe que, à l'inverse des idées communément admises, le concept de gène semble avoir perdu de sa limpidité. En fait, il a tellement évolué que, pour comprendre les difficultés actuelles d'appréciation et leurs conséquences, il est indispensable de suivre le double cheminement théorique et expérimental qui a rythmé l'évolution de la conception du gène depuis la création de cette discipline biologique majeure qu'est la génétique.
À tout seigneur, tout honneur ; c'est bien Gregor Mendel (1822-1884)
qui est le premier à publier un article de génétique,
son fameux mémoire de 1865, Recherches sur des hybrides
végétaux, même si le terme de gène a
été forgé presque 20 ans après sa mort. Sans
entrer dans une exégèse du texte
(1), quelques remarques doivent être faites. Celui-ci
est construit en deux parties : la description des croisements des
variétés de pois tout d'abord, la conceptualisation ensuite.
Pour comprendre le résultat des croisements, Mendel réfléchit
sur le rôle des cellules sexuelles et postule que ces dernières
transmettent des " facteurs " qui sont responsables des caractères
observables chez les organismes issus de la fécondation, comme la
couleur (jaune ou vert) ou l'aspect (lisse ou ridé) de la graine.
Ces facteurs sont amenés pour parts égales par le gamète
mâle et le gamète femelle, font partie intégrante de
la cellule et sont distincts des caractères qu'ils gouvernent. Bien
évidemment, Mendel n'a jamais vu ces " facteurs " ; en revanche, il
a observé les caractères. C'est un raisonnement conceptuel
qui l'a amené à postuler l'existence de tels facteurs dans
la structure intime de la cellule. Le facteur mendélien, objet conceptuel,
est tout d'abord virtuel.
On peut se demander pourquoi la communauté scientifique n'a pu alors
recevoir ce travail novateur. Pourtant, Mendel avait expédié
son mémoire aux grands noms de la biologie européenne. Des
explications ont été proposées, de différents
types suivant les spécialités des biologistes consultés.
Par exemple, il est vraisemblable que nombreux sont ceux qui ont cru que
Mendel avait décrit une originalité du pois, sans en voir toute
l'extraordinaire portée. Mais il y a le mystère Charles Darwin
(1809-1882). En effet, L'origine des espèces, publié
peu de temps auparavant (en 1859), aurait été un ouvrage encore
plus puissant s'il s'était appuyé sur des fondements corrects
de l'hérédité. On sait que Darwin a reçu le
mémoire de Mendel, mais qu'il ne l'a pas lu
(2) ; mais d'autres biologistes de son entourage l'ont fait,
et auraient pu attirer son attention
(3). Visiblement, il n'y a pas eu rencontre entre les
deux hommes. Pourquoi ? Très vraisemblablement, l'origine de la
non-rencontre est à chercher du côté de la théorie
: le concept-clé de Darwin est celui de descendance avec
modification, qui postule que les caractères héréditaires
sont variables. Or, par le brassage de facteurs a priori immuables,
Mendel montrait comment, à travers le désordre apparent des
caractères, il y avait un ordre sous-jacent, gouverné par le
ballet des " facteurs " au moment de la formation des gamètes puis
de la fécondation. En d'autres termes, si Darwin était
transformiste, Mendel était fondamentalement fixiste, étant
donné que, privé du concept de mutation, il ne pouvait pas
imaginer, à son niveau d'expérimentation, une variabilité
génétique.
[R] La génétique et le darwinisme se rencontrent enfin
Au tout début du XXe siècle, en 1900, le hollandais
Hugo De Vries (1848-1935), l'autrichien Erich von Tschermak (1871-1962) et
l'allemand Carl Correns (1864-1933) refont indépendamment des
expériences semblables à celles de Mendel, en faisant d'ailleurs
référence au mémoire de 1865
(4). Mais aux " lois de Mendel ", ils (particulièrement
De Vries) ajoutent la mutation.
C'est le réel début de la génétique ; le danois
Wilhelm Johannsen (1857-1927) apparaît l'homme-clé, en créant
le terme de " gène ", qui remplacera celui de " facteur ", et en proposant
la distinction fondamentale entre le génotype (l'ensemble des gènes)
et le phénotype (l'ensemble des caractères). L'anglais William
Bateson (1861-1926), auteur du mot " génétique "
(genetics), et le français Lucien Cuénot (1866-1951)
étendent les principes mendéliens aux espèces animales.
Le gène est toujours une unité abstraite et le problème
de son support biologique va encore être laissé de côté,
pour bien peu de temps. Mais, si le gène est une unité de
transmission, c'est maintenant une unité de mutation.
Il faudra quelques années pour fonder la génétique des
populations. En 1908, la loi dite de Hardy et Weinberg, permettant de calculer
les fréquences génotypiques dans une population à
l'équilibre, est proposée indépendamment par le
mathématicien anglais Godfrey H. Hardy (1877-1947) et le médecin
allemand Wilhelm Weinberg (1862-1937). Étant donné qu'un gène
peut présenter différentes formes (ou allèles), on peut
imaginer que certaines d'entre elles favorisent l'organisme qui les porte.
La sélection intervient donc et c'est John B. S. Haldane (1892-1964)
qui, en 1924, a su poser un modèle mathématique simple de
sélection. C'est de cette manière que mendélisme et
darwinisme se sont retrouvés. En effet, les gènes sont variables
par le jeu de la mutation et les phénotypes associés subissent
la sélection. En complément, les travaux de Ronald A. Fischer
(1890-1962) et surtout de Sewall Wright (1889-1988) vont donner corps à
une génétique des populations qui sera l'un des piliers de
la théorie synthétique de l'évolution des années
1940 (5).
[R] La théorie chromosomique de l'hérédité
La question-clé qui a été posée immédiatement
a trait au support matériel du gène : quelle est sa localisation
dans la cellule ? Est-il lié à une structure particulière
? Dès 1902, W. Sutton remarque que les chromosomes à la
méiose présentent un comportement identique à celui
que l'on attend de la part des gènes. Il propose la théorie
chromosomique de l'hérédité, à savoir que les
chromosomes seraient le support des gènes. Cette théorie sera
brillamment démontrée par les travaux sur la drosophile de
l'équipe de Thomas H. Morgan (1866-1945), puis acceptée par
une importante fraction de la communauté biologique en 1914. Les facteurs
mendéliens acquièrent non seulement une réalité
physique mais aussi une localisation précise, suivant les cartes
chromosomiques réalisées pour la première fois par Alfred
H. Sturtevant (1891-1970), élève de Morgan. L'ensemble de ces
études permet d'expliquer le comportement de gènes
indépendants (gènes portés par des chromosomes
différents) et de gènes liés (gènes portés
par un même chromosome). De plus, la recombinaison génétique
intrachromosomique est mise en évidence : le crossing-over, dont la
réalité est étayée au niveau cytologique, autorise
un échange entre chromosomes homologues à la méiose.
Le gène apparaît donc comme une nouvelle unité, celle
de recombinaison.
On peut remarquer qu'avec la théorie chromosomique de
l'hérédité, le concept de gène présente
une grande pureté conceptuelle : support d'un caractère
héréditaire, il est à la fois unité de transmission,
unité de mutation et unité de recombinaison.
[R] Le gène : quelle fonction ?
On arrive maintenant à la troisième question-clé : quelle est la fonction du gène ? C'est l'américain Georges W. Beadle (1903-1989) qui sera le moteur de cette recherche. Tout d'abord, dans les années 1930, avec Boris Ephrussi (1901-1979), il réalise une série d'expériences sur la synthèse des pigments des yeux de la drosophile. Puis il change de matériel et utilise un champignon ascomycète, Neurospora crassa, simple à cultiver en laboratoire. Avec Edward L. Tatum (1909-1975), il isole des mutants auxotrophes, c'est-à-dire incapables de synthétiser certaines molécules indispensables, comme des vitamines ou des acides aminés. Déterminant alors que les gènes ont une fonction-clé dans le métabolisme de ces molécules essentielles, Beadle et Tatum proposent en 1941 l'adage " un gène - un enzyme ". Or cet enzyme, c'est une protéine. Cette étude importante est un début d'explication du passage du génotype au phénotype, par l'intermédiaire de la chimie cellulaire. La biochimie, qui s'est développée de manière indépendante, commence à rejoindre la génétique par l'intermédiaire de la fonction du gène.
[R] L'ADN support de l'information génétique
En 1944, à la fondation Rockefeller de New-York, Oswald Th. Avery
(1877-1955), avec l'aide de Mc Leod et Mc Carthy, montre que l'ADN est le
principe actif de la transformation du pneumocoque, phénomène
découvert par Griffith en 1928. Il constate que, chez cette
bactérie, le changement d'un caractère héréditaire
- présence de paroi - ne peut être réalisé que
par transfert de cette molécule. De plus, en 1952, Alfred D. Hershey
(1908-1997) et Martha Chase prouvent que le seul matériel infectant
d'un bactériophage est la molécule d'ADN. C'est donc elle qui
porte l'" information " génétique. Enfin, une année
plus tard, James D. Watson et Francis Crick proposent le célèbre
modèle en double hélice qui explique comment, par le jeu de
la succession des bases azotées, l'information peut être
portée sur cette molécule et transmise inchangée de
génération en génération.
C'est seulement maintenant que le gène semble changer de statut :
d'une entité conceptuelle, il devient une entité matérielle.
Mais, si la conception " gène = segment d'ADN " est alors largement
affichée, les biologistes de l'époque étaient nourris
de génétique morganienne, et savaient tout de l'histoire du
concept de gène. Dorénavant, la question essentielle est :
quelle(s) est (sont) la (les) caractéristique(s) de la molécule
d'ADN qui rende(nt) compte des propriétés du gène ?
En d'autres termes, il convient de savoir si le gène est une
molécule d'ADN, ou bien si l'ADN est le support matériel
du gène.
Paradoxalement, c'est par le biais de la compréhension de la
régulation de l'expression du gène que l'on va pouvoir approcher
la manière dont l'" information " portée par l'ADN passe au
niveau des protéines, et donc à l'activité enzymatique.
C'est le beau travail des années 1960 de François Jacob et
Jacques Monod sur l'opéron qui conduira au décodage de la
transcription (synthèse de l'ARN messager) et de la traduction
(synthèse des protéines). Le principe du " code
génétique " est admis, puis dévoilé. Enfin, ces
découvertes permettent de redéfinir de manière fine
l'unité de mutation et l'unité de recombinaison, car, maintenant,
on est passé à l'exploration intragénique. L'atome de
la génétique n'est plus le gène, mais une partie du
gène : l'unité de mutation et l'unité de recombinaison
sont une seule et même chose, le nucléotide.
De plus, avec l'opéron lactose, Jacob et Monod montrent que l'expression
de l'information génétique est finement régulée
et répond aux besoins immédiats de la bactérie dans
son environnement. On démontrera par la suite que le schéma
de cette régulation peut, dans une certaine mesure, être
généralisé à l'ensemble des organismes, en
particulier les eucaryotes. La régulation de la transcription
(synthèse de l'ARN messager) fait appel à des protéines,
les " régulateurs de transcription ", qui peuvent jouer le rôle
d'activateur ou de répresseur. Les boucles de régulation
protéine/ADN/protéine commencent à être
détectées et on comprend très vite que de telles
régulations permettent de contrôler l'activité
séquentielle des gènes impliqués lors d'un processus
cellulaire (différenciation) ou embryologique (organogenèse).
À cette époque, le travail a d'abord été
appliqué à la construction de bactériophages. Du point
de vue du développement, la notion de " programme génétique
" dépendant de l'ADN prend corps.
Le concept d'information arrive ainsi en génétique par deux
canaux différents et de manière presque concomitante. D'une
part, la découverte du code génétique permet de postuler
ce que l'on a tout de suite appelé " le dogme de la biologie
moléculaire ", à savoir que l'information coule de l'ADN vers
les protéines, via l'ARN messager. D'autre part, la régulation
génique permet de mettre en évidence l'existence de séquences
d'ADN non traduites, mais qui jouent un rôle-clé dans l'expression
des gènes. Ces séquences régulatrices sont des
éléments importants du programme, et qui dit programme dit
information. Ce point explique l'émergence de l'ambiguïté
du concept de gène, car une séquence codante n'a de rôle
biologique que par le jeu des séquences régulatrices qui
reçoivent des signaux de l'environnement immédiat. Le gène
ne peut plus être une séquence codante seule, mais une
séquence codante munie de ses éléments de
régulation.
Trois découvertes fondamentales vont permettre un accès aisé
au génome. Ce sont : 1°) les enzymes de restriction qui, coupant
l'ADN en des sites précis, autorisent le génie
génétique et le clonage de gènes ; 2°) les
méthodes de séquençage de l'ADN, facilitant l'accès
à la structure intime des gènes ; 3°) la réaction
de polymérisation en chaîne (PCR) permettant d'amplifier une
séquence d'ADN in vitro. Ces découvertes ouvriront
l'ère de la génomique et de la transgenèse.
[R] Un premier retour sur le concept de gène
Avant 1950, le gène était principalement une unité de
" calcul ", permettant de réaliser des prédictions sur la
descendance de croisements. Après 1950, le gène paraît
devenir une molécule - ou une partie de molécule - accessible
à l'expérimentation. Le gène aurait-il donc cessé
d'être une entité théorique pour seulement devenir un
élément physique accessible à l'observation ?
La définition classique du gène des années 1960 peut
être, par exemple, celle que Jacob donne dans La logique du
vivant (6) : " Quel que soit le type
d'analyse employé, le terme ultime est le même : c'est le gène
qui représente à la fois l'unité de fonction, de mutation
et de recombinaison. Ainsi le matériel de l'hérédité
se résout en unités élémentaires qu'on ne peut
fractionner. Les gènes deviennent comme les atomes de
l'hérédité. "
On en était alors à une cohérence entre les données
conceptuelles et les résultats de laboratoire, cohérence telle
que tout un chacun garde en mémoire cette définition comme
un paradis perdu, en oubliant les difficultés qui, à cette
date, étaient à venir. Or cette vision simple et cohérente
des choses s'estompe devant les progrès récents des biologies
moléculaire, cellulaire et du développement. Ainsi, l'idée
qu'un segment particulier d'ADN ne code qu'une seule protéine ne tient
plus. Par exemple, une même séquence d'ADN peut être traduite
par deux phases différentes de lecture, donnant naissance à
deux protéines différentes (7)
; plus fondamentalement, la structure en mosaïque des gènes
(introns codants, exons non codants) remet en cause le concept de gène,
étant donné que, par épissage différentiel
(c'est-à-dire choix de certains introns parmi la panoplie présente),
un même ARN messager peut donner naissance à une famille de
protéines (8). Il n'y a donc pas
de relation bi-univoque entre protéine et séquence codante,
c'est pourquoi un nouvel acronyme a été forgé : l'ORF
(Open Reading Frame : cadre ouvert de lecture) désigne une
séquence codante, quelles que soient les possibilités de choix
des introns (9).
Il devient donc plus difficile de dire quand et où le gène
prend réalité ; dans le cas d'un épissage
différentiel, le gène est-il la séquence d'ADN
(c'est-à-dire l'ORF) ou la séquence de l'ARN messager maturé
? Dans le premier cas, le gène doit être considéré
comme une structure transitoire ; dans le deuxième cas, on doit admettre
qu'il y a plusieurs gènes pour une séquence codante
d'ADN (10).
On arrive à un paradoxe : alors que, quittant le domaine de l'abstrait,
sa description moléculaire devient d'une grande précision,
le concept de gène ne paraît pas se simplifier. Comme test,
à cet égard, la double définition que l'on trouve dans
un rapport de l'Académie des Sciences est
exemplaire (11) : " Gène : en
génétique classique : toute région du génome
qui confère un caractère phénotypique à un organisme.
En génétique moléculaire : segment d'ADN comprenant
les régions transcrites en ARN (messager, de transfert,
ribosomique…) et les régions régulatrices adjacentes.
"
Toute une série de travaux théoriques et expérimentaux
en biologie évolutive porte sur la sélection. Suivant une logique
darwinienne stricte, seul le phénotype est la cible de la sélection
; on raisonne alors au niveau de l'organisme et, dans le concept de struggle
for life, c'est bien ce dernier qui paraît être
sélectionné. Dans le cadre de la sélection artificielle,
ce sont bien des chiens, des moutons, des chevaux, des rosiers ou des plants
de blé… qui sont sélectionnés par l'éleveur.
Dans l'étude paradigmatique de H. B. D. Kettlewell sur le mélanisme
industriel de la Phalène du bouleau (Biston betularia,
Lépidoptère Géométridé), ce sont les
papillons qui sont mangés par les oiseaux, donc cibles de la
sélection (12).
Pourtant, tout a changé quand on s'est rendu compte qu'il n'y avait
peut être pas identité entre l'entité qui est soumise
à la sélection et celle qui est réellement
sélectionnée. Le suédois G. Ostergren a été
pionnier en ce sens, en postulant dès 1945 que " les unités
de sélection ne sont en aucun cas les individus biologiques, mais
leurs gènes et leurs chromosomes. " De nombreuses études
récentes, pour beaucoup seulement possibles grâce aux techniques
de la biologie moléculaire, plaident en faveur de cette hypothèse.
Deux types de découvertes paraissent alors capitales. Tout d'abord,
on découvre l'existence des transposons, courtes séquences
d'ADN de quelques centaines à quelques milliers de bases, codant une
ou plusieurs protéines lui permettant de se multiplier et, par
là-même, d'envahir le génome où il est
intégré. L'étonnement des généticiens
a été grand quand ils ont compris que ces transposons, comme
l'élément P chez la drosophile, ne paraissent pas d'un
intérêt immédiat pour son hôte
(13). Ce sont des éléments dits "
égoïstes ", qui jouent pour eux-mêmes et non " pour le
bien " du génome auquel ils participent. Concomitamment, on mettait
en évidence des conflits au niveau du (des) génome(s)
(14) : entre génome nucléaire
et génome(s) cytoplasmique(s) (mitochondrial et/ou chloroplastique),
entre chromosomes sexuels, entre chromosomes non sexuels, entre gènes
(suivant leur origine, paternelle ou maternelle)…
De telles études amènent à revoir complètement
les impressions premières ; disparaît alors la belle harmonie
intuitivement postulée, d'une part, à l'intérieur d'un
même génome et, d'autre part, dans la relation
génotype-phénotype : 1°) s'il y a conflit, il y a
sélection ; c'est donc bien un gène, ou un ensemble de gènes,
qui est sélectionné ; 2°) s'il y a conflits à
l'intérieur d'un même génome ou entre génomes
d'une même cellule, la sélection ne s'applique pas seulement
sur l'organisme mais sur toute entité plus ou moins autonome comportant
un ou plusieurs gènes. Il est toujours difficile pour certains d'admettre
que des éléments qui participent à un même programme
puissent être en conflit…
On est donc obligé de distinguer différents niveaux de
sélection, suivant le niveau d'organisation de l'entité
impliquée (15) : niveau
moléculaire (comme celui des transposons) ; niveau cellulaire (une
cellule cancéreuse " gagne " momentanément) ; niveau de l'organisme
(le niveau classique des sélectionneurs) ; peut-être un niveau
de groupe. Le point-clé concerne la règle simple qui gouverne
les sélections participant à ces différents niveaux
: toute forme de sélection à un niveau donné prend le
pas sur une forme de sélection agissant à un niveau
supérieur. Ceci veut dire que si un gène est
sélectionné au niveau de l'organisme, c'est qu'il l'a
été avec succès aux niveaux moléculaire et
cellulaire.
[R] Un nouveau retour sur le concept de gène
Nous sommes maintenant en mesure de répondre à notre question
: quelle(s) est (sont) la (les) caractéristique(s) de la molécule
d'ADN qui rende(nt) compte des propriétés du gène ?
Il faut tout d'abord se rappeler que l'entité qui est
sélectionnée est celle qui est transmise de
génération en génération et que l'entité
qui subit la sélection est celle qui transmet l'entité
sélectionnée. Ainsi le gène ne doit pas être
appréhendé sous son aspect matériel mais plutôt
sous celui de l'information génétique qui détermine
le phénotype particulier corrélé. La molécule
d'ADN n'est en fait que le support, le véhicule, de cette information.
Si, au début des années 1970, on pensait qu'il existait une
relation biunivoque entre le comportement de l'information génétique
et celui de la molécule support, ce qui donnait une représentation
cohérente, on sait maintenant que les choses sont plus compliquées,
mais également prodigieusement intéressantes d'un point de
vue biologique. En effet, on découvre une subtilité d'utilisation
du codage et de la combinatoire.
Quel que soit le nom donné à ce qui est transmis de
génération en génération, et par là-même
tout au long du processus évolutif, ce n'est pas d'une entité
matérielle sensu stricto, mais plutôt d'une information,
au sens le plus large du terme, qu'il s'agit. Un
évolutionniste (16) donnera comme
définition du gène : " information portée par une
séquence définie de nucléotides sur l'ADN, accompagnée
des signaux nécessaires à son expression, et qui permet la
réalisation d'une fonction élémentaire (production d'une
chaîne polypeptidique, d'un ARNt ou d'un ARNr). " Les points importants
de cette définition concernent l'information, l'expression et la
fonction élémentaire. Mais elle ne tient pas compte des
ambiguïtés citées plus haut, relatives à l'absence
de liaison simple entre " une séquence de nucléotides " et
" une chaîne polypeptidique ". Entre les deux, il y a une série
de boucles de régulation qui s'appliquent non pas seulement à
la transcription des ARN, mais à l'ensemble des niveaux d'expression
: maturation de l'ARN messager, traduction, modifications post-traductionnelles
des protéines, localisation cellulaire des ARN ou des protéines
; tout cela participe du programme génétique.
Donc un gène n'a de réalité que vu comme partie prenante
d'un programme, programme qui s'est construit pas à pas au cours de
l'évolution, suivant le couperet implacable de la sélection
appliquée à tous les niveaux, suivant la règle
énoncée ci-dessus. C'est en fait une généralisation
complète du concept darwinien
(17). On peut d'ailleurs rattacher à cette idée
le concept de terrain (ou fond) génétique, c'est-à-dire
le fait que l'expression d'un gène est souvent dépendante de
sa localisation dans le génome et est, de manière
générale, sous l'influence de l'ensemble du
génome (18). Le gène ne
peut donc être considéré comme un élément
isolé de son contexte.
[R] L'ambiguïté du concept de programme
La métaphore de l'ADN-programme a une double provenance : 1°)
la découverte du code génétique amène à
dire que le programme nécessaire à la construction d'une
protéine est porté par la séquence d'ADN ; 2°)
comme les molécules-clés de la matière vivante sont
les protéines, l'ensemble des programmes codant ces protéines
constituerait le programme complet de l'organisme. Selon
Mayr (19), l'ADN contient un programme,
une détermination, " une information codée ou
pré-ordonnée qui contrôle un processus ou un comportement
en le menant vers une fin donnée. " C'est cette manière de
voir qui fait dire à Dawkins
(20), à propos des chatons des saules : ils
contiennent une portion d'ADN " dont les caractères codés
énoncent des instructions spécifiques pour l'élaboration
de saules pleureurs qui répandront une nouvelle génération
de graines duveteuses. […] Dehors, il pleut des instructions ; il pleut
des programmes ; il pleut des algorithmes créateurs d'arbres et semeurs
de duvet. Ce n'est pas une métaphore ; c'est la simple vérité.
Aussi simple que s'il pleuvait des disquettes. " Simple, peut-être,
simpliste, assurément.
Dès les années 1970, des théoriciens se sont très
vite rendu compte des difficultés liées à une telle
simplification. Ils ont essayé de les résoudre par l'exploitation,
par exemple, du concept d'auto-organisation ou de l'analogie avec les automates
autoreproducteurs de von Neumann ou avec la machine de Turing universelle.
Pourtant, dès la compréhension du fonctionnement de l'opéron
lactose, il était clair que les informations ne sont pas codées
dans leur ensemble par le génome, étant donné que, par
l'intermédiaire du lactose, l'environnement est déterminant.
La biologie moléculaire du développement a, au cours de ces
20 dernières années, éclairé de manière
précise la notion de programme de développement. Elle a mis
en particulier l'accent sur le fait que pour qu'il y ait programme, il est
indispensable que l'expression des gènes se fasse dans un environnement
physico-chimique d'une grande précision. Ainsi, au tout début
de l'embryogenèse de l'œuf de drosophile, les gènes-clés
qui, comme bicoid, déterminent les polarités de l'embryon,
ne peuvent jouer leur rôle, dans le programme en cours, que dans un
environnement extrêmement contrôlé (situation
particulière des ARNm, structuration particulière du cytosquelette
microtubulaire, taille précise de l'ovocyte…). La dissection
moléculaire des promoteurs de certains gènes de segmentation
(hairy, fushi tarazu) montre que leur expression ne se fait que dans
un environnement protéique déterminé directement par
les étapes antérieures du développement. Si l'on ne
s'intéresse qu'à la succession causale d'expressions des
gènes, on peut être tenté de dire que le développement
de l'embryon est complètement déterminé par l'ensemble
des gènes, qui constituent le programme génétique. Mais
c'est oublier que, dans cette succession, les gènes qui s'expriment
à un instant t réalisent, par leurs produits, l'environnement
des gènes qui s'expriment à (t + 1). Il y a apparence de programme
parce que les environnements ainsi créés sont stables et
répétables ; mais une altération fortuite de l'environnement
peut amener un développement tératologique, ce qui est à
la base du concept d'épigenèse. Il convient donc d'admettre
que le gène n'a pas réellement l'autonomie et l'existence physique
que certains lui prêtent, mais que ce qui est biologiquement actif,
c'est une dynamique du génome en interaction avec son environnement
cellulaire. C'est pourquoi séquencer un génome ne donne
certainement pas tout le programme… Lors du clonage par transfert de
noyau, la reprogrammation consiste en réalité en un " mouvement
important des protéines du cytoplasme receveur vers le noyau […].
Plus de 75% des protéines préexistantes dans le noyau
transféré sont alors éliminées
" (21). C'est donc l'environnement protéique
du génome qui est crucial pour le développement harmonieux
du zygote.
En fait, le gène est un concept, une idéalisation dont, à
la limite, on pourrait actuellement se passer dans une description
moléculaire fine des phénomènes cellulaires. On peut
mesurer ceci à l'aune des sigles créés par les
molécularistes pour désigner des séquences nucléiques
présentant des caractéristiques précises (ORF, EST…).
La publication récente du génome humain a donné lieu
à un battage médiatique sur le faible nombre de gènes
de l'homme (30 000, au lieu des 100 000 attendus)
(22). En réalité, le décompte porte
à la fois sur des ADN et sur des ORF… Subtilité ? Non,
une séquence codante et un gène, ce n'est pas la même
chose. En fait, le relativement faible nombre obtenu prouve que les interactions
géniques et les régulations de l'expression sont encore plus
complexes qu'on ne l'imaginait.
Malheureusement, il faut se rendre compte que le terme de gène a acquis
son succès médiatique et populaire au moment où, au
laboratoire, il a perdu de sa clarté théorique.
Suivant le Journal officiel, un organisme génétiquement
modifié est un organisme dont le matériel génétique
a été modifié autrement que par multiplication ou
recombinaison naturelle. Il est donc essentiel d'analyser non seulement le
" plus " amené en terme de performance, mais également la
manière dont le " gène " s'intègre dans le programme
général de développement d'un organisme, ce qui
nécessite des précisions principalement sur : 1°) l'endroit
précis du génome où est intégré le
transgène ; 2°) le moment de l'expression du transgène
; 3°) l'interaction du transgène et du reste du génome.
En d'autres termes, il convient de distinguer si le gène étranger
est intégré comme une entité autonome qui " ajoute "
une performance supplémentaire à un organisme, ou comme partie
prenante d'un programme existant.
Une lecture des difficultés techniques permet de donner quelques
éléments de réponse. Commentons, par exemple, le
résumé fournit pour les étudiants par Louis-Marie
Houdebine (23) : " Des observations
qui se sont accumulées ont fait émerger des règles
générales. Un transgène est d'autant plus mal exprimé
1) qu'il contient un ADNc plutôt qu'une région génomique
avec ses introns ; 2) qu'il contient des séquences d'ADN très
étrangères aux cellules animales et, en particulier, des
séquences bactériennes riches en GC ; 3) qu'il est
intégré dans le génome en plus grand nombre de copies
organisées en tandem ou dans la configuration tête-queue ; 4)
que le promoteur utilisé est court. "
Houdebine propose diverses explications : " Tous ces faits concordent pour
considérer que le mauvais fonctionnement des transgènes doit
résulter de plusieurs faits indépendants : 1°) ils sont
probablement souvent mal construits car ils ne contiennent pas tous les
éléments régulateurs présents dans la chromatine
; 2°) leur expression est favorisée s'ils sont intégrés
dans une région ouverte et transcriptionnellement active de la chromatine
et, au contraire, inhibée s'ils sont intégrés dans une
région fermée de la chromatine (hétérochromatine)
comme les centromères et les télomères ; 3°) les
transgènes mal construits ou en trop grand nombre de copies induisent
dans la cellule une réaction de défense qui a pour effet de
les inactiver ; ces mécanismes semblent être ceux qui inactivent
les transposons et les séquences rétrovirales. Ils induisent
localement la formation d'hétérochromatine accompagnée
ou provoquée par la désacétylation des histones,
l'accumulation de nucléosomes et la méthylation de l'ADN. "
Commentons pas à pas ces explications :
Ils sont probablement mal construits… : La séquence n'est
pas pourvue de toutes les caractéristiques biologiques ; c'est une
molécule artificielle, fabriquée de la main de l'homme. Affirmer
que faire un OGM revient à mimer la nature, comme on l'entend parfois,
relève d'un double mensonge : 1°) le transfert horizontal de
gène (c'est-à-dire le passage d'un organisme d'une espèce
à un organisme d'une autre espèce), s'il est fréquent
chez les archées et les eubactéries, n'est que très
exceptionnel chez les eucaryotes et, en particulier, chez les animaux et
les plantes vertes terrestres ; 2°) dans le cas d'un OGM, le transfert
n'intéresse pas une séquence recombinante naturelle,
c'est-à-dire une séquence résultant de processus biologiques
mis en œuvre au cours de l'histoire évolutive d'un organisme,
mais une séquence artificielle, chimère, résultant d'un
assemblage en laboratoire, et qui possède les caractéristiques
biologiques que, pour le moment, on attribue au gène.
Leur expression est favorisée … : C'est une preuve que
le programme ne se résout pas exclusivement à la séquence,
ni aux régions régulatrices proches ; l'endroit du génome
où le gène est intégré revêt toute son
importance.
Les transgènes mal construits […] induisent […]
une réaction de défense… : c'est une belle
démonstration de l'importance de l'épigenèse,
c'est-à-dire de la mise en œuvre de l'ensemble des boucles de
régulation de la cellule.
S'il fallait enfoncer le clou, l'utilisation des
isolateurs (24) est là pour nous
apprendre la manière dont un transgène est, pour le moment,
intégré dans le génome. Son expression est d'autant
plus active qu'il est isolé du reste du génome par des
séquences non codantes (25),
" appelées isolateurs dans la mesure où elles semblent
préserver le gène contre son environnement chromatinien. "
Maintenant, la chose est claire : en fait, actuellement, la transgenèse
ne fonctionne bien que si le transgène est isolé du reste du
génome, c'est-à-dire n'est pas intégré
fonctionnellement au génome de l'organisme transformé.
En d'autres termes, on ajoute un petit élément qui, pour être
opératoire, doit avoir le moins possible de relations avec les gènes
de l'hôte.
À la suite de Catherine et Raphaël Larrère, on peut
évidemment dire (26) : " …
cette technique, pour spectaculaire qu'elle soit, relève plus du bricolage
que d'un procédé maîtrisé et spectaculaire ".
Ils en déduisent que c'est un bluff technologique. Réellement
? Le tout est de savoir de quel côté on se place : comme travail
de laboratoire, c'est quand même pas mal… Comme application, on
ne peut qu'être d'accord avec ces auteurs. Mais n'oublions pas que
dans ce domaine, il peut arriver que l'on utilise quelque chose dont on ne
comprend pas l'action (jusqu'à peu, l'aspirine, par exemple) ; a contrario
on peut bien comprendre quelque chose et ne pouvoir rien en faire (une anomalie
chromosomique, par exemple)… De toute manière, ceci nous donne
des pistes pour intervenir dans le débat " pour ou contre les OGM
".
Comme tout n'est pas connu sur le gène, il convient d'en continuer
l'étude en laboratoire, et les OGM en sont un bel outil de recherche
fondamentale ; on voit par là que le concept de gène ne doit
pas être abandonné, car c'est grâce à lui que l'on
peut questionner le vivant ; ce n'est pas avec le concept d'ORF que les
généticiens seront inventifs…
Les OGM représentent également un bel outil en biologie
intégrative, pour comprendre le rôle d'un gène dans un
réseau de régulation physiologique ou en biologie du
développement, chez l'animal comme chez le végétal ;
là encore, la recherche fondamentale doit être continuée.
C'est là que les OGM paraissent pouvoir fournir le matériel
de laboratoire idéal pour réifier le concept de " programme
".
Quant aux applications agronomiques, attention au " bluff technologique "…
La réponse est certainement à chercher au cas par cas, en utilisant
le principe de précaution dans son acception la plus forte .
Notes
(1) Voir le chapitre 1, " Un peu
plus d'un siècle de génétique… ",
rédigé par J. Deutsch dans : Rossignol J.L., 2000.
Génétique, gènes et génomes : cours et questions
de révision. Dunod, Paris, 231 p.[VU]
(2) P. Corsi, communication
personnelle.[VU]
(3) Certains pensent que le botaniste allemand Heinrich Hoffmann
aurait mis Darwin au courant. Voir Blanc M., 1984. Gregor Mendel : la
légende du génie méconnu. La Recherche, 15, 51,
p. 48.[VU]
(4) Voir le numéro spécial " 1900
Redécouverte des lois de Mendel " des Comptes Rendus de
l'Académie des Sciences, Série III, tome 323, n°12,
1033-1196, décembre 2000.[VU]
(5) Voir Montalenti G., 1996. Génétique. In
P. Tort : Dictionnaire du darwinisme et de l'évolution. PUF,
Paris, pp. 1825-1835.[VU]
(6) Jacob F., 1970. La logique du vivant. Gallimard,
Paris, 357 p.[VU]
(7) Comme, par exemple, chez le phage fx174 ; voir le chapitre
1, " Un peu plus d'un siècle de génétique…
", rédigé par J. Deutsch dans :Rossignol J.L, 2000.
Génétique, gènes et génomes. Dunod, Paris,
p. 19.[VU]
(8) Sur l'épissage, voir par exemple Rossignol J.L.,
1996. Génétique. Masson, Paris, p.
197.[VU]
(9) Par exemple, un même ORF permet la synthèse
de la maturase et du cytochrome b ; voir le chapitre 1, " Un peu plus
d'un siècle de génétique… ", rédigé
par J. Deutsch dans :Rossignol J.L., 2000. Génétique, gènes
et génomes. Dunod, Paris, p. 20.[VU]
(10) Gayon J., 1999. Génétique. In D. Lecourt
: Dictionnaire d'Histoire et Philosophie des Sciences. PUF, pp. 453-454.
[VU]
(11) Académie des Sciences - CADAS. Les techniques
de transgenèse en agriculture, rapport commun n° 2, octobre
1993. Voir le glossaire.[VU]
(12) Voir Ridley M., 1997. Évolution biologique.
De Boeck Université ; sur Biston betularia : pp.
103-109.[VU]
(13) Voir Bazin C. et al., 1998. Séquences
d'ADN mobiles et évolution du génome. In Le Guyader H. :
L'évolution. Bibliothèque Pour la Science, Paris, pp.
138-143.[VU]
(14) Voir Hurst L. D., Atlan A., Bengtsson B. O., 1996.
Genetic conflicts. The Quaterly Rezview of Biology, 71, 3, 317-364,
et Atlan A., 1998. La guerre froide des chromosomes sexuels. La
Recherche, 306, 42-44.[VU]
(15) Ni Dieu ni gène, livre récent
de J.J. Kupiec et P. Sonigo (2000, au Seuil) généralise cette
idée aux niveaux moléculaire et
cellulaire.[VU]
(16) Gouyon P.H. et al. 1997. Les avatars du
gène. Belin, Paris, p. 197.[VU]
(17) Voir Kupiec J.J., Sonigo P., 2000. Ni Dieu ni
gène. Le Seuil, Paris, 230 p.[VU]
(18) Voir le chapitre rédigé par C. Lamour-Isnard
(chap. 3, " Classification fonctionnelle des mutations ") sur le fond
génétique, et celui rédigé par M. Fellous (chap.
4 : " Les interactions génétiques ") sur l'épistasie,
dans : Rossignol J.L., 2000. Génétique, gènes et
génomes. Dunod, Paris.[VU]
(19) Cité dans Atlan H., 1999. La fin du " tout
génétique " ? INRA Éditions, Paris, 96
p.[VU]
(20) Dawkins R., 1989. L'horloger aveugle. Robert
Laffont, Paris, p. 136.[VU]
(21) Kikyo N., Wolffe A.P., 2000. La clef du clonage : le
noyau reprogrammé. Biofutur, 203,
36-39.[VU]
(22) Weissenbach J., Esnault Y., 2000. Ce que révèle
le génome humain. Biofutur, 209,
49-55.[VU]
(23) Houdebine L.M., 2001. Transgénèse
animale et clonage. Dunod, Paris, p. 101.[VU]
(24) Voir Frey S., 2001. Les isolateurs du génome.
Biofutur, 213, 18.[VU]
(25) Houdebine L.M., 2001. Transgénèse
animale et clonage. Dunod, p. 103.[VU]
(26) Voir Larrère C., Larrère R., 2001. Les
OGM entre hostilité de principe et principe de précaution.
Le Courrier de l'environnement de l'INRA, 43, 15-23.
[VU]
[R]
