De nouveaux biomarqueurs de pathologies (cancer, obésité…)

Le microbiote intestinal, défini comme l’ensemble des communautés microbiennes hébergées par le tractus digestif (principalement des bactéries, environ 600 espèces différentes) est aujourd’hui reconnu comme partenaire essentiel de la santé de l’hôte. Des anomalies de structure du microbiote intestinal, caractérisées par des proportions anormales des grands groupes bactériens qui colonisent habituellement notre tractus digestif, sont associées à certaines pathologies chroniques ou chroniques évolutives. Le microbiote pourrait avoir un rôle inducteur et/ou d’entretien de ces pathologies chez les sujets génétiquement prédisposés. Les premiers décryptages de métagénomes intestinaux de volontaires sains et de patients porteurs de maladies spéc! ifiques, ont débuté il y a 3 ans. En revanche, rien n’est encore publié sur les métaprotéomes bactériens, ensemble des produits finaux d’expression des métagénomes et véritables acteurs moléculaires de l’activité du microbiote dans l’environnement digestif. En conséquence, les mécanismes qui sous-tendent le rôle du microbiote intestinal dans ces pathologies ainsi que les signaux bactériens impliqués, biomarqueurs et cibles thérapeutiques potentiels, restent inconnus. L’objectif du projet est d’explorer le métaprotéome du microbiote intestinal dans diverses situations physiopathologiques afin de découvrir et d’évaluer de nouveaux candidats biomarqueurs / cibles thérapeutiques de grandes pathologies chroniques de sociétés, immunes, métaboliques ou dégénératives (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, diabète-obésité, cancer,…).

Notre équipe possède les contacts nécessaires pour mettre en place les protocoles cliniques permettant de recruter des volontaires en collaboration avec des équipes françaises d’épidémiologistes et de gastroentérologues. Nous sommes entraînés à la collecte et au traitement des échantillons : séparation des communautés bactériennes de la matrice fécale, extraction des protéines bactériennes, 2D-DIGE, statistiques, picking, séquençage de novo et recherche d’homologies dans les banques génomiques et métagénomiques, publiques et constituées par l’unité. Nous avons d’ores et déjà apporté la preuve du concept d’une expression protéique différente dans deux des contextes pathologiques évoqu! és : parmi environ 2000 variables-spots polypeptidiques visualisables en 2D-DIGE (protéomes dominants points Isoélectriques 4-7), nous mettons en évidence 50 à 100 candidats ײsignaturesײ de l’obésité d’une part et de la maladie de Crohn d’autre part.
 

L’exploration des métaprotéomes s’appuiera sur les techniques d’analyse protéomique à grande échelle les plus récentes permettant d’accéder non seulement aux protéomes dominants mais aussi aux protéomes sous-dominants (protéines de faible abondance) et aux protéomes de pIs extrêmes. Au-delà de l’acquisition de connaissances fondamentales sur les mécanismes qui sous-tendent le rôle du microbiote intestinal dans des pathologies posant un problème majeur de santé publique, une des retombées attendues est l’utilisation et la validation de nouvelles technologies pour l’analyse quantitative à grande échelle et sans a priori de mélanges protéiques complexes avec des implications cliniques innovantes : identification de biomarqueurs diagnostiques voire pronostiques d’états pathologiques spécifiques, ouverture vers de nouvelles cibles thérapeutiques. Le projet permettra également d’initier la constitution de bases de données uniques : séquences peptidiques de protéines bactériennes produites dans l’environnement digestif dont l’interprétation via l’interrogation réitérée des bases de données évoluera au rythme du séquençage massif des génomes et métagénomes bactériens, ouvrant de nouvelles pistes d’intervention thérapeutiques.

Les criblages pour la découverte de biomarqueurs seront réalisés à partir des selles d’un échantillon de population cas-témoins bien phénotypé. Les contextes pathologiques à privilégier seront choisis en concertation avec le partenaire industriel. Un ensemble de protéines identifiées comme biomarqueurs ou "signatures" de la pathologie seront sélectionnées et utilisées pour la construction de modèles diagnostiques qui seront ensuite validés sur un nouvel échantillon de population indépendant du précédent.
 

Un industriel du secteur des biotechnologies, du diagnostic ou de l’instrumentation, est prioritairement recherché, ou un industriel du secteur pharmaceutique.
Le partenaire industriel possédera une forte expertise en technologie de pointe d’analyse protéomique de mélanges complexes, associant grande échelle, haut débit et mesures quantitatives.

Cette recherche de partenaire se situe dans le cadre d’une convention CIFRE (Convention industrielle de formation par la recherche)
 

Rédacteur :  Délégation au Partenariat avec les Entreprises
Rubrique :  Offres
Date de création : 13 Janvier 2009
Date de dernière mise à jour : 15 Janvier 2009