Fiche de Presse Info. 24/11/2009

Maladie de Crohn : mise en évidence d’une molécule clé à l’origine de l’inflammation de la muqueuse intestinale

Des chercheurs de l’INRA et de l’université de Clermont 1 en association avec des chercheurs de l’université Mac Gill au Québec viennent de publier des résultats de grande importance dans la compréhension du mécanisme à l’origine de la maladie de Crohn, une maladie inflammatoire très invalidante du tube digestif qui ne bénéficie à l’heure actuelle d’aucun traitement efficace. Chez des personnes atteintes par cette pathologie, la muqueuse intestinale est anormalement colonisée par des bactéries Escherichia coli. L’équipe de chercheurs montre ici que l’adhésion de ces bactéries au niveau de l’intestin est permise, chez les personnes à risque de développer la maladie de Crohn, grâce à l’expression d’une molécule sur les cellules intestinales : le récepteur CEACAM6. L’interaction entre les Escherichia coli et ce récepteur favorise une colonisation anormale de la muqueuse intestinale par ces bactéries induisant une inflammation chronique, principal symptôme de la maladie. Empêcher l'adhésion de ces bactéries à la muqueuse intestinale constitue donc une nouvelle piste de stratégie thérapeutique pour prévenir ou traiter la maladie de Crohn. Ces travaux sont publiés dans la revue Journal of Experimental Medicine du 28 septembre 2009.

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire du tube digestif qui affecte particulièrement les pays développés avec 750 000 patients en Europe et 550 000 aux Etats-Unis. C'est une maladie chronique comportant des phases d'activité (ou « poussées ») d'intensité variable alternant avec des phases de rémission plus ou moins complète et prolongée.  Les lésions de Crohn sont le plus souvent observées sur la partie terminale de l'intestin grêle ou iléon, sur le gros intestin ou côlon, ou bien sur les deux segments.

De nombreux arguments épidémiologiques, cliniques et expérimentaux sont en faveur d'une origine infectieuse dans la maladie de Crohn. Ainsi, l’équipe de chercheurs dirigée par Arlette Darfeuille-Michaud a démontré dès 1998 que l’intestin des patients atteints de MC est anormalement colonisé par des bactéries Escherichia coli. Les souches d’Escherichia coli  dotées de capacité d’adhérence, envahissent les cellules épithéliales intestinales de patients atteints de MC, et s’y multiplient.

L’adhésion des bactéries aux cellules épithéliales intestinales est le résultat de l’interaction entre de fins filaments bactériens et un récepteur -CEACAM6- localisé sur les cellules intestinales. CEACAM6 est anormalement exprimé au niveau de l’iléon chez 35% des patients atteints de MC, mais non exprimé chez les sujets ne présentant pas de maladie inflammatoire chronique du tube digestif.

Partant de ces résultats, les chercheurs ont supposé que chez certains patients atteints de la maladie de Crohn, la forte expression au niveau de l’iléon du récepteur CEACAM6 favorise une colonisation anormalement élevée de cette région de l’intestin par les bactéries Escherichia coli. Les résultats publiés aujourd’hui permettent de vérifier cette hypothèse. A l’aide de souris qui expriment le récepteur humain CEACAM6 au niveau intestinal, les scientifiques ont induit une inflammation sévère au niveau de l’intestin, et une forte mortalité, lorsque les animaux étaient infectés par ces bactéries invasives. En revanche, ils n’ont pas observé ces mêmes symptômes chez les souris qui n’expriment pas le récepteur CEACAM6 ou chez des souris exprimant ce récepteur mais infectées par des bactéries ne synthétisant pas de filaments. L’inflammation provoquée est donc la conséquence de la liaison des bactéries au récepteur CEACAM6 par l’intermédiaire des filaments.

Les résultats publiés ici sont de toute première importance pour permettre le développement de thérapies spécifiques de la maladie de Crohn qui viseront à bloquer l’interaction des bactéries à la muqueuse intestinale et permettront ainsi de prévenir une inflammation chronique de l’intestin chez les sujets à risque.

Les patients à risque de développer une forme iléale de la maladie de Crohn expriment le récepteur CEACAM6. L’adhésion des bactéries Escherichia coli à la muqueuse intestinale déclenche une expression augmentée du récepteur CEACAM6 ce qui conduit à une boucle de colonisation. Les bactéries invasives, peuvent traverser la barrière intestinale et se multiplier dans un type particulier de cellules immunitaires, les macrophages. Une fois dans ces cellules, elles induisent une forte synthèse de molécules pro-inflammatoires responsables de l’inflammation.

Références :
Crohn's disease adherent-invasive Escherichia coli colonize and induce strong gut inflammation in transgenic mice expressing human CEACAM
Frédéric A. Carvalho, Nicolas Barnich, Adeline Sivignon, Claude Darcha, Carlos H.F. Chan, Clifford P. Stanners, and Arlette Darfeuille-Michaud
J. Exp. Med. 2009, vol. 206: 2179-2189.