Recherches sur les maladies à prions

L’INRA mobilisé

En 1991, sollicités par les éleveurs de la race ovine Lacaune dont certains élevages de sélection étaient atteints de tremblante, puis confrontés en 1993 à une épidémie spectaculaire de cette pathologie dans un de ses troupeaux ovins expérimentaux, les chercheurs INRA du département de Génétique animale réfléchissaient aux conditions de développement de recherches dans ce domaine pour eux nouveau, celui des maladies à prions. L’évaluation de la situation sur le terrain, de l’état des recherches en France et à l’étranger, de l’état des connaissances sur ces maladies décidait l’INRA à centrer ses efforts sur la tremblante ovine.

À partir de l’automne 1996, sous l’impulsion majeure du comité interministériel sur les maladies à prions animé par Dominique Dormont  (auquel huit chercheurs INRA participaient), l’INRA a accompli un effort intense de mobilisation de ses équipes (appartenant à 6 départements : génétique animale, santé animale, physiologie animale, transformation des produits animaux, hydrobiologie et faune sauvage, économie et sociologie rurales) sur les ESST (encéphalopathies spongiformes subaigües transmissibles) chez les ovins, grâce à quelques recrutements mais surtout par mobilité thématique ; ce qui a représenté pour chacun des chercheurs concernés un effort personnel de remise en cause, les obligeant à repartir de zéro dans un domaine totalement nouveau, en abandonnant des recherches en cours où ils étaient opérationnels et bénéficiaient d’un positionnement national et international. Un premier séminaire sur les ESST a été organisé en novembre 1996 par François Grosclaude, alors directeur scientifique des Productions animales, pour renforcer la coordination et l’optimisation du dispositif, ainsi qu’un comité scientifique de l’action incitative programmée sur les ESST.

En septembre 1998, un premier recensement à l’INRA faisait état de 26 équipes engagées sur des recherches sur les maladies animales à prions. Cette mobilisation a été favorisée par 3 facteurs différents, évoqués plus haut :

• la très forte demande sociétale résultant des effets d’une crise sanitaire sans précédent
• la problématique “prions”qui a profondément excité la curiosité des chercheurs de disciplines différentes
• la mise en place rapide de nouveaux moyens financiers importants : INRA en interne, interministériels puis GIS Prions, Union européenne.

Depuis fin 2002, un bureau permanent des recherches ESST 3 a été mis en place par la direction scientifique Animal et Produits animaux, pour réfléchir aux priorités et aux orientations des recherches INRA sur les maladies à prions. Des séminaires sont organisés régulièrement pour faire le point des recherches engagées.

Les projets de recherche sur les maladies à prions

De 1996 à 1998, l’objectif prioritaire de l’INRA, dans le cadre de cette nouvelle orientation, a été surtout la mise au point de tous les outils et investissements nécessaires à la manipulation des prions en toute sécurité et au développement de projets de recherches ambitieux sur ces maladies à prions. Cet effort se poursuit avec notamment la réalisation des Les projets de recherche sur les maladies à prions De 1996 à 1998, l’objectif prioritaire de l’INRA, dans le cadre de cette nouvelle orientation, a été surtout la mise au point de tous les outils et investissements nécessaires à la manipulation des prions en toute sécurité et au développement de projets de recherches ambitieux sur ces maladies à prions. Cet effort se poursuit avec notamment la réalisation des projets de P3 gros animaux de Nouzilly et d’animalerie protégée de l’ENV Toulouse.
Actuellement 36 projets sont coordonnés par l’INRA et 3 nouveaux soumis à l’appel d’offres 2003 du GIS Prions ont été retenus pour financement après évaluation, soit 39 recherches en cours. L’INRA a été impliqué comme coordinateur et/ou comme partenaire dans 18 projets européens depuis 1998. Les thématiques abordées couvrent plusieurs domaines.

 

 
Les résultats obtenus

En ce qui concerne la mise au point d’outils indispensables, il faut en particulier retenir :

 

•     des anticorps monoclonaux spécifiques de la protéine prion, susceptibles de nombreuses utilisations ou applications
•     des modèles animaux pour l’inoculation expérimentale dans des conditions très contrôlées : modèle murin, modèle ovin
•     des souris transgéniques rendues beaucoup plus réceptives à l’infection par le prion (incubation plus courte),
•     des lignées de cultures cellulaires sensibles à l’infection in vitro par les prions
•     la mise au point de protéine prion ovine recombinante
•     la mise au point d’approches épidémiologiques adaptées
•     le typage moléculaire à très grande échelle du gène PrP4
•     toute la logistique appropriée pour la manipulation des prions en toute sécurité au laboratoire et dans les animaleries (souris et gros animaux).

Des projets de recherches ont été développés à l’aide de ces outils afin de mieux comprendre la maladie et l’agent qui en est responsable. Ils ont abouti à des résultats qui ont fait l’objet de publications scientifiques : 80 dans des revues internationales de niveau A depuis 1995. Parmi les nombreux résultats déjà obtenus, trois peuvent être signalés compte tenu de leur originalité et de leur importance pour les applications potentielles :

• l’exploration sur différents modèles de la variabilité phénotypique des souches naturelles de prions qui apportera une meilleure compréhension de l’évolution de ces pathogènes au sein des populations humaines et animales (Hubert Laude et collaborateurs)
  
• la connaissance fine de la cinétique d’apparition de la protéine prion pathologique dans les différents tissus de l’organisme lors de l’infection du mouton par l’agent de la tremblante qui permet une meilleure compréhension de la pathogénie in vivo, de l’influence des différents génotypes de la protéine PrP et l’objectivation de la notion de tissus à risque (Olivier Andreoletti et collaborateurs)
  
• une contribution significative à la connaissance des effets des variants du gène PrP sur la sensibilité à la tremblante chez les ovins qui a conduit les chercheurs INRA de Toulouse à proposer à la Direction générale de l’Alimentation du ministère en charge de l’Agriculture un plan ambitieux de contrôle et d’éradication de la tremblante dans les troupeaux français. Ce plan repose sur la détection et l’élimination des béliers reconnus génétiquement sensibles à la tremblante et leur remplacement par des béliers reconnus génétiquement résistants. Ce plan qui a été adopté par la DGAL et les éleveurs est en cours de réalisation sur le terrain en France. L’éradication totale de la tremblante ovine en France est une perspective raisonnable pour l’avenir. Des dispositions semblables ont été prises au RoyaumeUni et aux PaysBas. Issue des discussions d’experts, la réglementation européenne prévoit la généralisation de la démarche d’ici quelques années.

Les scientifiques impliqués ont maintenant acquis une compétence valorisée à plusieurs reprises dans des activités d’expertise, en particulier pour participer à des comités d’experts et à des commissions d’évaluation de projets soumis à des appels d’offres au niveau français et surtout au niveau européen.

Rédaction (juin 2005) :
Jean-Michel Elsen et JeanMarie Aynaud
Direction scientifique Animal et Produits animaux.