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Mouvements flagellaires d'un spermatozoïde de bélier. © Inra, DACHEUX F.

Les perturbateurs endocriniens, un casse-tête pour la recherche

Le bisphénol A : un illustre inconnu

Le bisphénol A est un cas d’école qui illustre bien la problématique des perturbateurs endocriniens, face à laquelle les méthodologies d’évaluation toxicologique doivent évoluer. L’Inra mène des travaux pionniers sur les effets chroniques à faibles doses de ce produit très utilisé dans la fabrication des plastiques.

Par Pascale Mollier
Mis à jour le 16/01/2018
Publié le 12/01/2018

Le marquage des plastiques n’est pas obligatoire, mais il est fréquent. Dans la catégorie 7, on trouve divers plastiques, dont les polycarbonates, parfois étiquetés explicitement PC, qui peuvent contenir du BPA.. © WECF
© WECF

Le marquage des plastiques n’est pas obligatoire, mais il est fréquent. Dans la catégorie 7, on trouve divers plastiques, dont les polycarbonates, parfois étiquetés explicitement PC, qui peuvent contenir du BPA.

 

Ce que l’on sait et ce que l’on ne sait pas à propos du bisphénol A (BPA)

 Le BPA est un des perturbateurs endocriniens sur lequel la littérature est la plus abondante, pourtant, on ne connait toujours pas son mode d’action. Il se fixe sur plusieurs types de récepteurs avec des affinités différentes.

Avec une forte affinité, il se lie sur des récepteurs (1) qui ressemblent à des récepteurs aux oestrogènes, mais dont les ligands naturels ne sont pas connus. Le BPA est 1000 fois moins oestrogénique que l’oestradiol.

A faible affinité, le BPA se fixe sur d’autres récepteurs, ce qui explique une large palette d’effets sur l’organisme : développement, reproduction, métabolisme, système immunitaire intestinal, os et dents, … (voir encadrés 1 et 2).

Malgré la mise en évidence de tous ces effets, la toxicité du BPA n’est toujours pas démontrée chez l’homme. Dans la législation de l’UE, c’est unreprotoxique « présumé »(2), c’est-à-dire en position intermédiaire entre « avéré » (3) et « suspecté » (4).

Points de controverses : doses d’exposition et doses d’action

Les matières plastiques sont classiquement fabriquées à base de bisphénol A.. © Inra, C. Aouf
© Inra, C. Aouf

L’exposition de l’Homme au BPA est liée à sa migration éventuelle hors du plastique alimentaire, en particulier lors du chauffage. Une partie importante provient aussi de la dégradation des résines qui protègent l’intérieur des boites de conserve et de la migration du BPA dans les aliments contenus dans ces boites.

De plus, certaines études (dont Inra) montrent que le BPA peut franchir la peau (tickets de caisse thermosensibles) ou la muqueuse buccale (voir encadré 2).

 Les doses d’exposition estimées varient entre 0,04 et 2 µg/kg poids corporel/jour, avec d’importantes variations suivant l’alimentation et le pays (5).

En 2006, l’EFSA a établi la dose journalière tolérée (DJT) à 50 µg/kg poids corporel/jour, DJT confirmée en 2008 et 2010 (6). 

Néanmoins des études plus récentes ont montré des effets du BPA sur des cultures de tissus humains à des doses 20 fois moindres que la DJT, équivalentes aux taux sériques courants du BPA (7).

Ces résultats ont conduit l’EFSA en 2014 à ramener temporairement la DJT à 4 µg/kg poids corporel/jour. Une nouvelle évaluation devrait débuter en 2018, à la lumière d’études long-terme menées aux Etats-Unis.

Le BPA sur la sellette

 Certains pays, dont la France, ont décidé d’exclure le BPA de la composition des matériaux au contact des aliments seulement et d’en restreindre l’usage pour d’autres applications (tickets thermiques, jouets). Enfin, sur une proposition de la France, le BPA a été identifié le 19 décembre 2016 par le Comité des Etats membres en tant que SVHC (Substance of Very High Concern) du fait de ses propriétés reprotoxiques, et le 16 juin 2017, le BPA a de nouveau été identifié SVHC, mais cette fois-ci en raison de ses propriétés PE. Dans plusieurs pays européens, seule sa présence dans les biberons est règlementée.

L’Inra : un rôle pionnier dans l’étude des faibles doses de BPA

 Même si l’Inserm reste en France le principal référent sur le sujet, les travaux de l’Inra ont contribué à l’alerte scientifique sur les effets à faibles doses du BPA et sur l'identification de nouvelles cibles (voir encadrés 2 et 3). Portée à l’agenda politique, cette question a débouché sur l’interdiction en France du BPA dans les biberons en 2010, et dans les contenants alimentaires en 2015.

« Cette mesure de précaution a une forte valeur symbolique mais l’interdiction du BPA dans les biberons ne doit pas faire oublier que la fenêtre d’exposition critique pour ce produit est la période périnatale (8) : la plupart des effets observés in vivo, chez l’animal, font suite à une exposition pendant cette période. C’est donc surtout pour la femme enceinte qu’il faut faire attention » précise Jean-Pierre Cravedi. Voir aussi l’article : rapport 2013 de l’Anses.

L’interdiction du BPA dans les plastiques alimentaires pose aussi le problème des substituts qui vont être utilisés pour le remplacer, sur lesquels on dispose de beaucoup moins d’information en termes de risques (voir article 3 de ce dossier).

 

(1) Récepteurs reliés aux oestrogènes appelés ERRγ

(2) Catégorie 1B du « R » de « CMR » : Cancérigène, Mutagène, Reprotoxique

(3) Catégorie 1A

(4) Catégorie 2

(5) Exposition alimentaire basée sur le principe d’une absorption de 100 % et de scénarios de « consommation élevée ». Elle est plus forte chez les bébés nourris de préparations réchauffées dans des biberons en polycarbonates.

(6) DJT de 50 µg/kg poids corporel/jour : obtenue en appliquant un facteur de précaution 100 par rapport à la dose sans effet nocif (NOAEL), établie à 5mg/kg poids corporel/jour dans les tests toxicologiques disponibles. Source : Réseau international des autorités de sécurité sanitaire des aliments (INFOSAN).

(7) Par exemple, diminution de la sécrétion de testostérone dans des cultures cellulaires de testicule humain. Source : Anses, Bulletin de veille scientifique n° 21, Santé/Environnement/Travail, Juillet 2013.

(8) Période périnatale : entre 28 semaines de gestation et 8 jours après la naissance.

Effets du BPA couramment cités

Les effets étudiés concernent autant la reproduction que le métabolisme ou le développement cérébral. Ils ne sont pas démontrés chez l’homme. Dans tous les cas, l’exposition in utero est déterminante.

Modèle animal (1) Période d’exposition Effets
Rongeurs périnatale

Maturation accélérée des glandes mammaires :

↑sensibilité aux oestrogènes naturels : ↑sensibilité aux cancérogènes

Primate périnatale Idem que ci-dessus
Rongeurs périnatale Effets obésogène (2) et diabétogène : ↑nombre d’adipocytes, ↑cholestérol et insuline sanguins, insulinorésistance et intolérance au glucose
Rongeurs périnatale Troubles du comportement (comportement maternel, hyperactivité)
Rongeurs périnatale Interférence avec hormones thyroïdiennes : altération du fonctionnement cérébral (3)

(1) L’extrapolation à l’Homme des résultats obtenus sur les animaux, en particulier les rongeurs, doit tenir compte des différences d’absorption, de métabolisme et d’excrétion entre les espèces : les doses internes sont en général plus faibles chez l’Homme (par unité de poids corporel) que chez les rongeurs.

(2) L’effet obésogène est controversé car il apparaît seulement si on enrichit fortement les régimes en lipides, ce qui ne reflète pas une situation d’alimentation « normale ». Il peut cependant toucher à ce titre une partie de la population.

(3) Ces travaux, plus récents, doivent être confirmés.

L’Inra pionnier dans les effets chroniques et à faible doses et dans les voies d’exposition au BPA

 

- Effets chroniques et à faible doses 

Modèle animal Doses (µg/kg poids corporel/jour) Effets
Rongeurs, 2009 (1)

< 50 (DJT)

Période périnatale

Diminution de la perméabilité intestinale 

→ défaut de mise en place de l’immunité intestinale

par colonisation par les bactéries alimentaires

Rongeurs, 2012 (2)

≤50 (DJT)

Mâle adulte

Sécheresse buccale sévère avec modification

des préférences gustatives et des sécrétions salivaires

Rongeurs, 2013 (3)

5

Gestation

Minéralisation dentaire
Rongeurs, 2014 (4)

5

Conception et âge adulte

Comportement maternel et

préférences gustatives

Rongeurs, 2014 (5)

5

Période périnatale

Intolérance alimentaire (ovalbumine)
Rongeurs, 2014 (6)

50

Souris adultes, 4 semaines

Diminution des performances sexuelles

(1) Lire l’article.

(2) Folia M. et al. 2013. Oral homeostasis disruption by medical plasticizer component Bisphenol A in adult male rats. Laryngoscope.123(6):1405-10.

(3) Jedeon K. et al. 2013.  Enamel defects reflect perinatal exposure to bisphenol A. Am J Pathol. Jul;183(1):108-18

(4) Boudalia S. et al. 2014. A multi-generational study on low-dose BPA exposure in Wistar rats: Effects on maternal behavior, flavor intake and development. Neurotoxicol Teratol. Jan-Feb;41:16-26.

(5) Lire l’article.

(6) Lire l’article.

 

- Voies d’exposition

  • 2013 : détection de métabolites marqueurs (sang, foie, cerveau), dès une exposition à 25 ng/kg/j in utero, rat. Lire l’article.
  • 2015 : méthode pour doser le BPA dans le lait maternel, avec 17 substituts ou analogues. Pour évaluer l’exposition, donc le risque. Lire l’article.

- Détection

  • 2013 : détection de métabolites marqueurs (sang, foie, cerveau), dès une exposition à 25 ng/kg/j in utero, rat. Lire l’article.
  • 2015 : méthode pour doser le BPA dans le lait maternel, avec 17 substituts ou analogues. Pour évaluer l’exposition, donc le risque. Lire l’article.

Les glandes salivaires aussi…

Le saviez-vous ? Chez les rongeurs, il existe un lien étroit  entre la reproduction et les glandes salivaires : l’ablation de ces dernières entraîne une stérilité car les glandes salivaires, outre la production de la salive, produisent des hormones et des facteurs de croissance impliqués dans la formation des cellules reproductrices.

Des travaux précurseurs de l’Inra chez le rat ont montré depuis les années 2010 que les glandes salivaires sont sensibles à certains perturbateurs endocriniens tels que le BPA, mais aussi la génistéine (phytoestrogène) et la vinclozoline (antiandrogène). Ils agissent sur les sécrétions glandes salivaires, et cet effet est plus marqué lors de l'exposition prénatale, et avec les mélanges, et s’exprime spécifiquement chez les mâles.  Le BPA est particulièrement actif puisqu’il  entraîne une altération du goût et une sécheresse buccale chez le mâle adulte à des doses 10 fois inférieures à la DJT.

Contact : Marie-Chantal Canivenc-Lavier, marie-chantal.canivenc-lavier@inra.fr, UMR1324 CSGA Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation , Centre Bourgogne-Franche-Comté, Département ou direction pilote Alimentation Humaine, Départements co-pilotes Caractérisation et Elaboration des Produits Issus de l'Agriculture.